首次突破性发现！肿瘤竟可外放PD-L1囊泡促进自身生长｜白泽专栏

相信随着这一段时间抗PD-1和PD-L1药物的宣传，大家对于细胞免疫检查点都有了一定的了解。在免疫系统中，为了防止免疫反应过度，细胞表面会有抑制免疫反应的检查点，其中被大家熟知的PD-1和PD-L1就是其中一对免疫检查点。肿瘤细胞可以通过PD-L1和免疫细胞上的PD-1受体结合，从而使得免疫细胞无法杀死肿瘤细胞。

然而最新的研究发现：PD-L1不仅仅可以在细胞表面起作用，也可以通过“打包”外放的方法影响免疫系统工作！而要说到这个研究，我们就不得不提一个肿瘤：胶质母细胞瘤。

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在颅脑肿瘤中，有40%~50%为脑胶质瘤。在脑胶质瘤中，有一种分型为星形细胞瘤，约占总体病例的2/5。而在星形细胞瘤中有一种最常见的、臭名昭著的细胞瘤类型——胶质母细胞瘤。

胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤——发病快，致死率高，而最关键的一点是：在肿瘤免疫治疗过程中，胶质母细胞瘤可以挟持免疫检查点从而避免自己被免疫系统清除。

也就是说，目前来说治疗癌症效果比较好的PD-1和PD-L1药物无法达到抑制该种肿瘤的生长。根据目前的药物使用情况来看，抗PD-1和抗PD-L1药物在胶质母细胞瘤的治疗效果并不是很好。那么胶质母细胞瘤到底是如何逃避免疫系统的灭杀的呢？

近日，一篇发表在《Science Advances》上面的文章为我们揭示了胶质母细胞瘤逃避免疫系统追杀的新模式，同时，也是首次发现肿瘤竟然可以通过外放细胞外囊泡（EVs）的形式来影响免疫系统，这必将会对肿瘤免疫治疗发挥重要的作用！同时也证明了癌症存在更复杂和更多样的形式来干预免疫过程。

文章：Immune evasion mediated by PD-L1 on glioblastoma-derived extracellular vesicles；DOI: 10.1126/sciadv.aar2766

但是，截断细胞表面结合点的抗PD-L1药物在胶质母细胞瘤的治疗中效果很差，对此，Brigham and Women's Hospital进行了深入研究。

然而结果令人大吃一惊：癌细胞不仅仅可以通过细胞表面的免疫检查点来影响免疫系统的工作，还可以通过外放囊泡的形式干预免疫系统工作！这可以说是继免疫检查点之后癌症领域又一重大的发现！这是人类首次发现免疫检查点可以通过“打包”外放的形式来影响免疫系统。

在本次研究中，研究人员发现胶质母细胞瘤干细胞可以将EVs分泌出去，而在分泌出去的EVs中，研究人员发现其中含有可以表达PD-L1所需的DNA和RNA。

研究发现：EVs可以抑制免疫细胞活性

其后，研究人员分别从共计21名健康人和胶质母细胞瘤患者中抽取了血液样本，从其中14位患者血液中检测到了EVs，其中都富含可以表达PD-L1的DNA。而最关键的是，在研究中发现：EVs富含的PD-L1的DNA的含量高低和肿瘤细胞的大小存在正相关的关系！

肿瘤大小和EVs中PD-L1表达成正比

也就是说：肿瘤分泌的EVs越多，并且其中含有的PD-L1的DNA越多，那么肿瘤就可能发育的越大。

正如研究的通讯作者之一，来自BWH神经外科部的Sean Lawler博士说的：“这是我们首次观察到免疫检查点不仅仅可以在细胞表面起作用，EVs可以在距离肿瘤很远的地方发挥作用。这必将对肿瘤免疫治疗起到重要的影响。”

这个研究发现颠覆了细胞表面受体的作用研究，但是，受限于样本量的原因，研究还需要进一步的分析，而如果可以证明其他的肿瘤也可以通过外放PD-L1的DNA来影响免疫治疗的话，势必会更改如今的免疫治疗策略。

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参考资料：Insights into how brain cancer evades the immune system；

Immune evasion mediated by PD-L1 on glioblastoma-derived extracellular vesicles