干货 │ 免疫检查点抑制剂疗效精编汇总

上期白泽医生形象生动地为大家讲解了肿瘤免疫治疗的“明星”——免疫检查点抑制剂的作用原理，即通过改善人体自身免疫功能杀灭肿瘤细胞（漫画│免疫检查点抗体作用机制）。这一期我们来聊一聊关于免疫检查点抑制剂疗效的那些事。

已获批上市的免疫检查点抑制剂及其适应证

截至目前，全球共有6种免疫检查点抑制剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，包括一种抗CTLA-4单抗，两种抗PD-1单抗和三种抗PD-L1单抗，临床已应用于治疗多种恶性肿瘤（如图1 所示）。

图1 已获批的免疫检查点抑制剂及其适应证

Pembrolizumab是首个获FDA批准用于具有特定肿瘤基因特征（生物标志物）的广谱实体瘤的治疗药物。这也是FDA首次批准基于共同生物标志物，而不受限于肿瘤起源部位的肿瘤治疗方法。

基于Nivolumab的III期临床研究（CheckMate -078），中国食品药品监督管理局（CFDA）受理了Nivolumab在中国的上市申请，目标适应证为经治非小细胞肺癌。CheckMate -078是一项以中国患者为主的多国、III期临床研究，旨在对比Nivolumab与多西他赛在经治晚期或转移性NSCLC患者中的疗效，研究结果表明Nivolumab在中国人群中对比标准治疗多西他赛具有显著的总生存获益。

单药治疗有效率低，但可显著提高患者生存率，延长患者生存期

在未选择性人群中，单独使用免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的有效率其实并不高，仅有10%-30%左右（经典型霍奇金淋巴瘤是个例外，PD-1抑制剂单独使用的有效率达60%以上），但由于免疫系统具有记忆性，因此免疫检查点抑制剂疗效持久，可显著提高患者的生存率，延长患者生存期。

Pembrolizumab的III期临床试验Keynote-024研究表明，在PD-L1高表达（TPS≥50%）的转移性NSCLC患者中，与标准含铂化疗药物相比，Pembrolizumab延长NSCLC患者中位总生存期超过一倍[30.0个月（95% CI，18.3-未达到） vs 14.2个月（95%CI , 9.8-19.0）]。

一项基于两个关键III期临床试验（Checkmate-017和Checkmate-057），评估Nivolumab对比多西他赛在经治晚期NSCLC患者中的汇总长期生存数据分析显示，在汇总人群中，Nivolumab治疗组的长期生存获益明显，预估3年总生存率（OS）达17%（95%CI：14%-21%），较化疗提高了一倍以上[多西他赛治疗组为8%（95%CI：6%-11%）]。而Nivolumab的I期剂量范围研究CA209-003的长期观察结果显示，在经治晚期NSCLC患者的预期5年总生存率达16%，而从历史数据来看，全球范围内，晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率不足5%，PD-1抑制剂将其提高了3倍。

联合治疗可大幅度提高免疫检查点抑制剂的有效率

免疫检查点抑制剂可实现部分患者完全缓解或长期生存，但尚存在较大比例的患者并未从中获益，研究表明联合用药是克服这一局限的有效方式。近年来，大量免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗、疫苗、放疗、免疫调节剂及其他治疗方式等联合用药的临床研究正在如火如荼地进行，以期为临床联合用药提供参考和依据（如图2所示）。

图2 免疫检查点抑制剂联合治疗有效率

联合治疗可大幅度提高免疫检查点抑制剂的有效率，Pembrolizumab与化疗联用后因其出色的表现，已成为非小细胞肺癌的一线治疗方式，Ipilimumab与Nivolumab在黑色素瘤中联用也成为黑色素瘤的一线治疗选择。随着多种新型抗肿瘤疗法的发现，人们已经意识到单凭一种机制的疗法无法攻克肿瘤这一顽疾，肿瘤免疫疗法的发展趋势将是联合治疗。

正确评估免疫检查点抑制剂疗效

接受免疫检查点抑制剂治疗的患者可能会遇到这样的情况：肿瘤不但没有缩小，反而增大了，有些患者可能因为恐慌而选择自行停药。事实上，患者遇到的可能是一种假象，坚持治疗一段时间，肿瘤很可能又会逐渐缩小，这种情况被称为“假性进展”。

短期肿瘤负荷增加可能是由于免疫抑制剂引起的免疫系统活化，大量的免疫细胞涌入肿瘤病灶区域而非肿瘤细胞生长，而新病灶的出现可能源于基线不可测量病灶发生免疫细胞浸润的局部炎症反应。

以往研究描述了两种类型的假性进展：①早期假性进展，12周时出现≥25%增加而下次评估未证实疾病进展（PD）；②延迟假性进展，12周后出现≥25%增加而下次评估未证实PD。多数肿瘤负荷增加后减少的情况属于早期假性进展，延迟假性进展的发现可能是因为测量变异，并不是真正的假性进展。

治疗12周或是评价相应疗效的关键时间点，12周时评估PD有助于筛选PD-1抑制剂治疗有效的患者，减少假性进展的误判。尽管假性进展是免疫治疗的独特反应模式，它需要更为详细精确的定义。目前评估疗效决策临床时仍需结合实际，谨慎考虑，必要时进行替代治疗。

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