《Science》长文：治疗实体瘤更有效的CAR-T疗法 | 白泽专栏
随着生物技术的不断发展，我们对于疾病治疗和和受损组织再生的观念开始不断改变。在癌症治疗中，目前小分子药物和蛋白质疗法已经占据着治疗的主流，但是在此之外，我们同样看到了针对免疫细胞药物发挥出的巨大作用，包括PD-1药物，以及在2017年获批的首款CAR-T药物。我们看到在死亡边缘的Emilly如今可以像正常人一样生活。这不得不让我们感叹CAR-T技术的神奇。
2017年被称为CAR-T元年，同样的，也可以看成是癌症治疗中细胞免疫疗法获得巨大突破的一年。虽然目前来说，CAR-T疗法在肿瘤治疗中仍旧存在着不少的局限性，但是或许某一天，我们能利用合成生物学的尖端技术构建出既可在体内存活又能成功应对人体天然免疫系统阻碍的智能CAR-T治疗细胞。
新的CAR-T细胞疗法可以比作微型的“内科医生”，能通过难以耐受的多种机制来监测、诊断并直接根除疾病。这也是CAR-T疗法和传统疗法截然不用的地方——传统药物治疗通常需要长期的治疗管理，且通常靶向单一的疾病机制，容易产生耐药，从而导致疾病复发；而新的CAR-T疗法却可以同时多八靶点的针对治疗，在治疗疾病的同时完善人体的免疫防线。
癌症新机遇——CAR-T疗法
对于癌症患者而言，2017年是令人激动地一年——在这一年里，血液肿瘤治疗迎来了一场新生。
在此之前，罹患B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者，往往只能艰难的等待命运的审判。但是这一切在FDA审批过了第一款CAR-T疗法产品之后，一切都改变了。
嵌合型抗原受体（CAR）由能够识别肿瘤特异性抗原的抗体单链可变区和T细胞信号分子融合而成，将CAR结构通过基因工程转入T细胞（CAR-T）可靶向并消除难治性B细胞瘤。简单点来说，就是我们给自体的T细胞装上一个瞄准装置，可以准确地找到癌变的血液细胞，予以清除。而最关键的是：CAR-T疗法的效果真的很好。
好到什么程度呢？在Emilly接受CAR-T疗法前，家人都认为自己的女儿可能即将告别自己。然而到了2017年，这个小女孩的体检结果和正常人完全无差。这就是CAR-T的神奇效果。如果说未来有可以治愈癌症的手段，那么CAR-T毫无疑问可以被列入其中。
但是与此同时，CAR-T技术也会带来一些严重的副作用。CAR-T细胞的不可控性、脱靶效应和未知的炎症反应会给一些患者带来严重的不良反应，这使得FDA在批准CAR-T疗法的同时也连带通过了一款药物用来治疗CAR-T疗法的副作用。与此同时，由于肿瘤组织及肿瘤微环境的免疫抑制作用导致CAR-T疗法对实体瘤疗效有限。尽管CARs可以使T细胞重新靶向肿瘤，但如此一来，T细胞的治疗效应和毒性作用依旧无法消除。
为了研发新的更精准地控制细胞行为的受体，研究人员及其同事（博士后研究员）， Leonardo Morsut，把目光参与肿瘤发生发展的经典受体——Notch 受体。
CAR-T疗法新思路——构建Notch合成受体
49 30391 49 14940 0 0 3140 0 0:00:09 0:00:04 0:00:05 3139on>Notch受体通过在胞外区与配体直接结合，从而可以引起蛋白水解，然后作为转录调节因子转入细胞核内。Notch受体不会像其他受体家族一样激活复合酶的活性。因此，研究人员推测Notch会是一个可定向监测疾病或组织特异性特征的的理想受体，而这也意味着这可能会诞生一种更新型的靶向疗法。
Notch合成受体（synNotch）被证明是细胞内环境感应和精准基因调控相结合的通用受体。Notch激活所需的细胞机制可广泛表达，这就意味着我们可以构建一系列融合治疗性synNotch受体的细胞。例如，可以构建携带synNotch受体的干细胞来感应受损组织并通过局部释放生长因子来协调修复受损组织。
更精准——新的CAR-T疗法
很多有助于清除肿瘤的疗法都是可基因编码的（如细胞因子、抗体和毒素），并且会因靶向性更精准而获益，因为它们对全身系统是无效的或无毒的。而已经建立好的融合synNotch受体的T细胞，能够实现细胞因子靶向分泌、T细胞靶向分化以及局部非自身的治疗性因子（如抗体）的负荷调控。
当与CARs结合时，SynNotch受体还能提高CAR-T细胞靶向肿瘤的特异性。转入synNotch受体和CARs的工程T细胞需要组合抗原来激活T细胞的活性而非单一肿瘤抗原。那些靶向双重抗原的synNotch/CAR-T细胞最初只能表达靶向主要抗原的synNotch受体。在识别这种抗原后，受体将驱动表达CAR靶向第二个肿瘤抗原。通过靶向肿瘤的synNotch受体来调控CAR的表达可有效调控T细胞靶向肿瘤的活性。
鉴于单一的、高度特异性的肿瘤抗原是稀有的，因此组合抗原就是一种增强肿瘤组织和非靶组织辨别度的有效方法。最近，研究人员已经确定了临床相关的组合肿瘤抗原特征，并建立了能够识别它们的synNotch/CAR体系，这意味着这种疗法有望更快的进入临床。
SynNotch受体可以大大的提升T细胞活性的可调控性和靶向能力，而更精准的CAR-T细胞意味着疗效大大提升的同时其引发的副作用会变得更小。最关键的是，这对于实体肿瘤来说也是可行的，其或许可以击破CAR-T疗法无法治疗实体瘤的屏障。
接下来，研究人员也是朝着这个方向努力：希望能通过synNotch-T细胞来重新建立免疫抑制的肿瘤微环境，从而提高CAR-T疗法对实体瘤的疗效。
有的时候技术的发展可能在不经意间就打破某些我们认为难如登天的屏障，如果CAR-T可以治疗实体瘤，哪怕其效果只有治疗血液肿瘤的一半，也意味着大量的癌症患者从中受益。而这，生物医药领域不断开发新技术和疗法的动力。
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整理自文章：Kole T. Roybal. Synthetic Notch receptors expand the therapeutic potential of engineered T cells. Science 359 （6380）：1112-1113