《Science》: 免疫治疗临床试验爆炸性增长是好是坏？| 白泽专栏

近几年，肿瘤免疫治疗之风席卷整个癌症研究领域，最近一项统计数据显示，“当红小生“免疫检查点抑制剂与其他疗法联合治疗的临床试验超过了1100项，而在2014年这种联合治疗仅有100项左右。免疫检查点抑制剂所带来的医学成果和商业潜力或许可以解释临床试验的这种空前增长。有些研究学者，药物学家和肿瘤学家把这些临床试验的爆炸性现象形容为追求财富而不是崇尚科学的反效果过剩现象。那么，目前这些肿瘤免疫新疗法的临床试验到底是不是太多了？

大拿级人物的辩论

正方

临床试验太多，受试者的招募是主要担心

美国FDA肿瘤中心的所长Richard Pazdur：这么多的临床试验，即使招募到合适的受试者，那也会存在很多的复制试验，而且还转移了用于新药研发的受试者资源

一个有影响力的患者组织：渴望看到临床前研究转化为临床治疗方案，但同时也担心联合治疗临床试验数量的激增

华盛顿特区癌症研究之友主席Ellen Sigal：有选择肯定是令人兴奋的，但同时也担心招募病人和获得试验结果的时间太长

耶鲁大学肺癌研究员Roy Herbst：临床试验必须要更灵活

反方

目前正处于研发黄金期，临床试验并不多

一些肿瘤学研究者：竞争是良性的，最好的联合疗法肯定能笑到最后

BMS肿瘤早期临床发展主任David Feltquate：越来越多的临床试验出现，这对我来说并不感到惊讶。BMS有两种免疫检查点抑制剂上市，并且还在研发其他免疫检查点抑制剂药物

加利福尼亚大学黑色素瘤免疫治疗研究员Antoni Ribas： 我们正处在肿瘤药物研发的黄金时期，基本上不同意已经有太多的已经开展的临床试验这种看法

总结

这些临床试验能不能在计划时间内招募到足够合适的受试者，是绝大多数学者关心的问题。

目前受试者招募情况

根据癌症研究机构（CRI）于2017年12月在《Annals of Oncology》上报道的数据，目前至少有1105项靶向PD-1或PD-L1的联合研究正在开展。往更大范围说，有3042项肿瘤免疫治疗的试验在开展。PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗是在过去的3年里开始的，目前需要招募138000例患者，包括在2017年已经纳入的52539例。

图1 临床试验数量大爆炸

Feltquat介绍说，BMS获批的两种免疫检查点抑制剂在全球范围内的临床试验大约有225项，但目前还没有遇到患者招募滞后的现象。如果说有区别的话，那就是实际招募比我们以前招募的速度更快。

的确，很难发现有免疫检查点抑制剂临床试验因竞争受阻，部分原因是美国的临床试验数据库里面不包含病人的增长数据。但通过查阅NCI资助的数据，确实发现了一些在计划时间内难以招募受试者的试验案例。

患者招募困难的原因分析

NCI主要癌症中心的一个临床试验负责人把这种招募困难归咎于竞争。有一项联合靶向药物和免疫检查点抑制剂的临床试验，研究者打算进行大范围的活检来检测辅助靶向药物是否有助于T细胞识别肿瘤细胞。但是，16个月过去了，试验只招募到8个病人，远远少于最初计划的每个月4个病人。美国癌症研究所癌症治疗评估项目的一名高级研究员Elad Sharon负责监督这项试验，他指出其他的研究也在招募这样一小群患有罕见癌症的病人。“这令人感到沮丧，一个设计更好的试验硬是被设计不太好的试验挤出来了”，Sharon说道。

招募困难带来的弊端

招募滞后最坏的结果可能是研究者会取消这项临床试验。如果试验不能完成，那么跟愿意参加临床试验的患者就有了伦理上的纷争。

联合治疗临床试验开展仓促也会造成研究缺乏严谨性。很多试验为了节省成本，甚至都没有设立对照组。还一些试验则是在没有假说或动物试验数据的情况就开展了。

改变策略推动临床试验的招募和完成

尽管大家都在抱怨临床试验的不断增加，但想改变这种局势却不容易。因为只要这些临床试验通过了某种既定的标准，FDA就没有权限去阻拦这些临床试验的开展。任何人只要能得到资金的资助并通过系统评估就可以做他们想做的研究。

由美国前副总统Joe Biden发起的NICE管理的癌症登月计划进行了一项历时5年的研究，研究人员和11家公司共同致力于寻找生物标志物，以揭示为什么有些患者对免疫疗法的反应比其他人更好。毫无疑问，如果以竞争的形式聚在一起共同研究，那么临床试验的招募也就能更专一。

因此，作为第一步，像CRI，NCI，癌症之友以及FDA这样的机构开始呼吁制药公司能分享他们的药物，作为多中心、多个创新药物治疗组和对照组临床设计的一部分。这种模式已经开始，但还需要更多地加入。

参考资料：

1. Science 359 (6382), 1346-1347.

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