《Nature》子刊最新：担心CAR-T疗法副作用？不妨给CAR-T细胞念个“紧箍咒”！

目前CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗方面由于脱靶效应和细胞因子风暴，导致应用较少。在最新的《Nature》子刊上，可以给CAR-T细胞装上停止开关，这样可以让CAR-T细胞的副作用降低，开辟了CAR-T细胞治疗的新思路。

作为目前免疫疗法中最火热的治疗方式之一——CAR-T细胞已经在血液肿瘤中发挥出了远远超过其他常规疗法的治疗效果，同时全球各地的公司也在不断地推进CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的应用。

但是目前由于在实体肿瘤中很难找到肿瘤的特异性靶标，因此制造的CAR-T细胞没办法区分正常细胞和肿瘤细胞，在治疗过程中就可能出现CAR-T细胞攻击正常细胞的情况，这就是常说的脱靶效应；而如果CAR-T细胞在短时间内大量复制，导致在短时间内局部免疫反应迅速发生，那么很可能会产生另一种副作用——细胞因子风暴，由于过强的免疫反应，免疫细胞也会攻击人体内的正常细胞。这就相当于孙悟空没有了束缚，有可能会打唐僧一样。

那么有没有办法让CAR-T细胞变得更加听话呢？让CAR-T细胞只保持一定的杀伤性而不去杀死正常的细胞？

在最新的《Nature Biotechnology》杂志上，就为我们展示了一种新的方式：那就是给CAR-T细胞新增一个新的开关，这样当CAR-T细胞过度活跃要杀死正常细胞的时候，我们就可以及时的让细胞停下来！这就相当于给孙悟空戴上了金箍，在不友好的时候念动紧箍咒，让孙悟空放弃伤害自己人的念头。

这篇文章为CAR-T细胞加上了一个新的开关，以防止其失控（图片来源：《Nature Biotechnology》官网）

目前我们的CAR-T细胞治疗技术其实已经过了多代的演化，从最开始仅仅提供给T细胞装备识别癌细胞的信息（这就是CAR的作用），再到后续给T细胞增加激活的信号，这些都让CAR-T细胞可以更持久的和癌细胞战斗。就相当于孙悟空不仅拿到了金箍棒，同时也练就了火眼金睛。但是如果CAR-T细胞过于强大，如果它错误的攻击正常细胞，那么带来的危害也是极大的。因此在这项最新的研究中，研发人员就给CAR-T细胞加上了停止开关，给CAR-T细胞戴上了“金箍”。

和二代CAR-T相比，当我们给CAR-T细胞加上了“停止开关”之后，就可以在必要的时候限制CAR-T 细胞的活性，这些CAR-T细胞被研究者称为STOP-CAR-T细胞（图片来源：参考资料1）

那么这个紧箍咒是怎么炼成的呢？

平时紧箍咒并不会对孙悟空造成影响，但是当他要伤害别人的时候，唐僧就可以念相应的咒语来让孙悟空停下攻击行为。而CAR-T细胞戴上的紧箍咒也是如此。研究人员发现通过2种人类蛋白的计算机模拟之后，可以生产一种可以被化学物质破坏的异二聚体（CDH），它可以被小分子药物破坏，这就相当于孙悟空头上的“金箍”了。戴上这个“金箍”并不会影响CAR-T细胞的活性，和没有加装“金箍”的CAR-T细胞可以发挥相同的肿瘤杀灭作用。

而在之后，当研究人员注射小分子药物的时候，这就相当于念动咒语，查看是否真的让CAR-T细胞停止下来。结果显示：当使用小分子药物和CDH结合之后，CAR-T细胞的的复制杀伤作用真的开始降低。

STOP指的是STOP-CAR-T细胞，即是戴上了金箍的CAR-T细胞，研究显示，当使用小分子药物来抑制CAR-T细胞的时候，可以让CAR-T细胞缓慢的复制发挥作用（图片来源：参考资料1）

这项研究其实带给了我们另一个CAR-T细胞治疗的新思路：在此之前，有一个想法是直接给CAR-T细胞装上自杀基因，这样当CAR-T细胞过度激活的时候，直接杀死CAR-T细胞。

但是这个研究让我们看到了另一条道路：我们可以尝试让CAR-T细胞戴上“金箍”——在需要的时候让他大杀四方，而当过度激活的时候，也可以让T细胞降下来，听话后继续发挥作用，自然可以既发挥抗肿瘤作用也不会对人体产生强烈的副作用。

参考资料：

A computationally designed chimeric antigen receptor provides a small-molecule safety switch for T-cell therapy

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