开疆拓土！抗衰、治疗艾滋病、糖尿病、自身免疫性疾病，CAR-T疗法2020年进展盘点

伴随着2017年世界上第一款CAR-T细胞疗法的上市，人们正式迎来了CAR-T细胞疗法大爆发的时代。对T细胞进行改造使其可以精准定向癌细胞的CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中发挥了巨大的作用。

而由于其强大的能力和可延伸性，人们也对其寄予了厚望。近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，在实体肿瘤的治疗中也有了进一步的发展。经改进后，也被用来治疗自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对2020年CAR-T细胞疗法取得的最新进展，我们在此进行一番盘点，以飨读者。

Nature重大突破！用CAR-T细胞治疗衰老！

doi:10.1038/s41586-020-2403-9

衰老是细胞老化的一个标志，并导致许多疾病。一种使免疫细胞靶向衰老细胞的新方法可能提供更好的治疗选择。衰老是细胞应激反应的一种形式。在某些情况下，它可能是有害的，人们正在努力开发针对衰老细胞的疗法。在《自然》（Nature）杂志上，Amor等人描述 了一种选择性去除小鼠衰老细胞的方法。

作者采用了一种目前用于抗癌治疗的技术。在这种疗法中，T细胞从个体中移除，在回输之前，对其进行操作，以增强其针对癌细胞的能力。这种细胞被称为CAR T细胞，因为它们被设计成表达所谓的嵌合抗原受体(CAR)。CAR的设计目的是识别并结合存在于癌细胞表面的 一种称为抗原的蛋白质的特定片段。如果这种相互作用发生，T细胞就会被激活并杀死肿瘤细胞。识别只在肿瘤细胞上表达的抗原是一个关键的挑战，因为CAR T细胞杀死健康细胞可能导致严重的副作用。

为了找到针对衰老细胞的抗原，Amor和同事分析了衰老的人和小鼠细胞中发现的跨膜蛋白的表达。八个最有希望的候选之一是尿激酶型纤溶酶原激活受体(uPAR)。对先前发表的关于人类组织中蛋白和RNA表达的数据进行的检查显示，uPAR要么未被检测到，要么在人体的大 部分器官(包括中枢神经系统、心脏和肝脏)中以低水平存在。然而，Amor和同事发现uPAR在体内和体外衰老细胞中都有高表达。有趣的是，缺乏跨膜区域的一种可溶性uPAR (suPAR)是SASP反应期间分泌的一种成分。suPAR的存在是一些慢性疾病的标志，包括糖尿病和肾病 ，衰老在这些疾病中起作用。

在确定uPAR作为衰老细胞的普遍标志后，Amor和他的同事设计了靶向uPAR的CAR T细胞。鉴于癌变前的细胞(那些可能在成为癌细胞)出现衰老以及很多抗癌治疗导致肿瘤细胞进入衰老来阻止他们的分裂，作者调查了这些CAR T细胞是否可以有效治疗癌症。他们报告说，以 uPAR为靶点的CAR T细胞治疗可以消除小鼠肝癌和肺癌模型中衰老的前恶性和恶性细胞。已经有人提出，通过后续针对衰老细胞的治疗，抗癌疗法可能会得到改善。Amor和他的同事在小鼠身上的研究证实了这种使用具有senolytic CAR T细胞的方法提高了抗癌治疗的有效性。

图片来源：Pixabay官网

使用senolytic CAR - T细胞的部分吸引力在于其治疗衰老涉及的许多疾病的潜力。事实上，Amor和他的同事证明，如果小鼠接受senolytic CAR T细胞治疗，可以改善非酒精性脂肪性肝炎(一种严重的脂肪肝)动物模型的肝纤维化结果。

Nat Med：开发出靶向HIV病毒库的Dual-CAR-T细胞，为治愈HIV感染奠定基础

doi:10.1038/s41591-020-1039-5

在一项新的研究中，来自美国拉根研究所、宾夕法尼亚大学和麻省总医院的研究人员描述了一种新型双CAR-T（Dual CAR T cell, Dual-CAR-T）细胞免疫疗法可以帮助对抗HIV感染。相关研究结果于2020年8月31日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo”。论文通讯作者为拉根研究所的Todd Allen博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学教授Jim Riley博士。论文第一作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究生Colby Maldini和拉根研究所研究员Daniel Claiborne博士。

作为一种新型的CAR-T细胞，这种Dual-CAR-T细胞是通过对T细胞进行基因改造使得同一个T细胞表达两种CAR。每种CAR都携带一个CD4蛋白，使得它能够靶向HIV感染细胞，而且每种CAR还有一个共刺激结构域，用于向CAR-T细胞发出信号，增加这些T细胞的免疫功能。第一种CAR含有4-1BB共刺激结构域，可刺激细胞增殖和持久性，而第二种CAR具有CD28共刺激结构域，可增加这些T细胞杀伤HIV感染细胞的能力。

由于HIV经常感染T细胞，他们还添加了一种叫做C34-CXCR4的蛋白，这种蛋白是在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤科教授James Hoxie博士的实验室中开发出的。C34-CXCR4可以防止HIV附着在T细胞上，因而也就阻止这种病毒感染它们。最终产生的Dual-CAR-T细胞寿命长，在应对HIV感染时进行复制，有效杀灭被感染的细胞，并对HIV感染形成部分抵抗力。

当将受保护的Dual-CAR-T细胞给送到HIV感染的小鼠体内时，这些研究人员观察到HIV复制速度变得较慢，而且相比于未给送Dual-CAR-T细胞的小鼠，它们具有更少的HIV感染细胞。他们还观察到这些小鼠血液中的HIV病毒数量减少，CD4+T细胞得以保存下来。此外，当他们在HIV感染的小鼠中组合使用Dual-CAR-T细胞细胞和ART-抗逆转录病毒疗法时，这种病毒被更快地抑制，这就导致HIV病毒库比仅接受ART抗逆转录病毒治疗的小鼠更小。

Science子刊：利用表达FOXP3蛋白的TCR-T细胞治疗1型糖尿病已接近临床

doi:10.1126/scitranslmed.aay6422

在一项新的研究中，Rawlings及其研究团队与贝纳罗亚研究所主席Jane Buckner博士着重关注T细胞，即免疫系统中抗击疾病的白细胞。相关研究结果发表在2020年6月3日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Gene editing to induce FOXP3 expression in human CD4+ T cells leads to a stable regulatory phenotype and function”。

在1型糖尿病中，称为效应T细胞的特定类型免疫细胞会错误地攻击胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞。这些胰岛细胞的职责是感知血液中葡萄糖水平上升，并通过释放胰岛素作出反应。由于免疫系统的其他组成部分---调节性T细胞（Treg）---不能正常发挥作用，所以这种攻击仍在继续。

为了阻止这种攻击，Rawlings实验室设计了一种方法：对患者自身的T细胞进行基因改造，使得它们像正常的Treg细胞一样发挥作用。他们希望当移植回患者体内时，这些经过基因改造或者说基因编辑的调节样T细胞（edited regulatory-like T cell, edTreg）进入胰腺 ，在那里它们可以帮助抑制过度活跃的免疫反应，从而维持和保护这些胰岛细胞的功能。

这篇论文展示了这些研究人员是如何利用基因编辑技术来靶向人T细胞中的FOXP3基因的。通过激活FOXP3，他们为T细胞提供了形成Treg细胞所需的指令。

由此产生的edTreg细胞看起来与天然Treg细胞非常相似。当在动物模型和组织培养物中进行测试时，它们的功能也像天然Treg细胞。最后，这些研究人员展示了他们如何让这些经过基因改造的细胞具有抗原特异性。根据Rawlings的说法，这一功能是通过将T细胞受体 （TCR）附着在这些经过基因改造的细胞的表面上来实现的，这对于将这些细胞引导到糖尿病患者的胰腺中将是至关重要的。

进一步验证这些结果的研究将有助于为针对1型糖尿病细胞疗法的I期临床试验铺平道路。他说，“这些数据首次证实通过激活FOXP3的方式进行基因改造足以制造出功能性的edTreg细胞。这不仅是一个里程碑式的研究发现，而且可以直接转化为临床使用。”

JCI：重大进展！开发出CAR-T细胞疗法，有望治疗粘膜寻常型天疱疮等自身免疫性疾病

doi:10.1172/JCI138416

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现，在动物模型中，一种强大的潜在治疗自身免疫性疾病粘膜寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris, PV）的新方法是安全而有效的。他们根据从一种名为嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法的前沿抗癌策略中获得的经验，设计和开发了这种新的细胞靶向疗法，其中，CAR-T细胞疗法是对患者自身的T细胞进行基因改造，然后将这些经过基因改造的T细胞灌注回患者体内来攻击癌细胞。类似的基因修饰可引导T细胞选择性地破坏导致粘膜PV的自身反应性B细胞。这些发现为启动临床研究铺平了道路，并为可能开发基于细胞的自身免疫性疾病新疗法建立了临床前测试模式。相关研究结果近期发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Antigen-specific B-cell depletion for precision therapy of mucosal pemphigus vulgaris”。

图片来自Journal of Clinical Investigation, 2020, doi:10.1172/JCI138416

在标准的CAR-T细胞方法中，医生从患者血液中采集T细胞，对这些T细胞进行基因改造使之攻击B细胞，在实验室中培养并扩增这些经过基因改造的T细胞，然后将这些CAR-T细胞重新注入患者体内，以寻找并消灭体内所有的B细胞，包括导致淋巴瘤的B细胞和正常的B细胞。不过，这些研究人员并没有采用CAR-T细胞策略来消灭PV患者体内的所有B细胞，而是对这种策略进行了调整，使得它变得更加精准；具体的想法就是对PV患者的T细胞进行基因改造，使得DSG3成为经过基因改造后的T细胞表面上的诱饵受体的一部分，并对这些T细胞进行编程，使之仅攻击和杀死产生抗DSG3抗体的B细胞。这种“外科手术式打击”的方法原则上只破坏产生抗DSG3抗体的特定B细胞，而使得免疫系统的其他部分保持完整，因而避免了广泛的免疫抑制给患者带来的感染风险的增加。

相信在新的一年里，CAR-T细胞疗法将为我们带来更多的惊喜，帮助我们对抗更多的疾病。

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文章转载自“生物谷”

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