里程碑意义！世卫批准紧急使用国药疫苗，过关依据是什么？

核心提要：

0. 本文原作于两天之前，于昨天首发于CC周刊。之前大胆预言：世卫将批准中国疫苗，而且是两款都批，也不会设置年龄上限。

1. 5月7日，世卫组织将中国国药新冠疫苗列入“紧急使用清单”。科兴疫苗预计也将很快得到批准。世界卫生组织于4月29日和5月3日分别评估了国药北生所和科兴的灭活疫苗，结果显示国药和科兴疫苗预防成年人感染病毒的有效率证据高度可信，安全性数据的证据中等可信。

2. 这是国药疫苗首次公开临床数据，但由于在临床试验中，老年人和并发疾病人群样本较少，因此世卫认为证据质量不足，在某些方面甚至非常低。世卫之所以觉得科兴疫苗证据可信度更高，是因为有关老年人和并发疾病者的数据较为完整。

3. 与其他疫苗相比，科兴疫苗的总体评估不如莫德纳和强生，但是好于牛津大学的阿斯利康疫苗。

4. 疫苗对成年人保护的有效性和安全性是最主要的评估指标，国药和科兴疫苗在该方面的评分与其他已批准的疫苗相同。再加上全球疫情态势对疫苗的高需求量，即使国药和科兴疫苗的部分评分较低，也仍然会被世卫批准紧急使用。

5月7日，世卫组织总干事谭德塞宣布，将中国国药集团中国生物北京生物制品研究所研发的新冠疫苗列入“紧急使用清单”。科兴疫苗预计也将很快得到批准。

这是中国生产的第一种获得世卫组织紧急使用授权的新冠疫苗，也是非西方国家首个获得世卫组织支持的疫苗。批准将向世界各国发出信号，表明中国国药疫苗可以安全使用，并且可以将国药新冠疫苗添加到世界卫生组织的疫苗采购计划Covax中。

世界卫生组织于4月29日和5月3日分别评估了国药北生所和科兴的灭活疫苗。

对于两款疫苗预防成年人感染病毒的有效率，世卫认为证据高度可信；对于接种疫苗后不良事件的风险，世卫也认为证据可信度中等。对于老年人和有并发疾病的人群，世卫认为科兴疫苗有效率的证据质量中等，但安全性证据不足。对于国药疫苗，由于在临床试验中，老年人和并发疾病人群样本较少，世卫认为证据质量不足，在某些方面甚至非常低。国内媒体与学者也是第一次看到世卫发布的科兴、国药的三期临床试验的数据。关于这两款国产灭活疫苗在老年人与并发疾病人群中，所谓的保护力与安全性证据较低的说法，显然引发了巨大的争议与关切。

据了解，有专家在对比了世卫公布的辉瑞、莫多那、强生与阿斯利康疫苗的数据之后，表示国内这两款灭活疫苗的数据虽然仍需再度收集，但仍比阿斯利康疫苗的数据要好。世卫紧急宣布授予国药北生所疫苗以“紧急使用清单”，属于有条件批准，也是预期中的事。

谁替世卫评估疫苗数据？评估什么内容？

他们是如何评估国药与科兴疫苗的，依据是什么？

对疫苗数据进行评估的，是世卫的免疫战略咨询专家组（The Strategic Advisory Group of Experts on Immunization），简称SAGE。世界卫生组织的这个机构，负责就疫苗技术、研发、免疫接种以及其他与卫生干预措施有关的问题，给世卫提供建议。

对于疫苗的临床数据，SAGE工作组所考察的主要是关于以下4问题：

1.在成人（18-59岁）中疫苗有效性和安全性的证据是什么？

2.在老年人群中使用的证据是什么？

3.对于有基础疾病的人，疫苗的有效性和安全性的证据是什么？

4.证据的可信度如何？

可以看出来，这些问题主要是涉及三个人群（18-59岁成人、60岁以上年纪较大的人、有基础疾病的人），就疫苗的有效性和安全性数据进行评估，并没有横向比较不同疫苗的有效率和安全性。

4月29日和5月3日，SAGE工作组分别对国药北生所和科兴的灭活新冠疫苗进行了评估，评估结果如下：

综合一下评估报告， 世卫认为两款疫苗预防成年人感染病毒的有效率证据高度可信，安全性数据的证据可信中等。对于老年人和有并发疾病的人群，世卫认为两款疫苗的安全性证据质量非常低（国药疫苗）或者不足（科兴疫苗）。

国药有两款灭活疫苗，一款是北生所，一款是武汉所。世卫目前所评估的，是国药北生所疫苗(BBIBP-CorV)。该疫苗于2020年12月31日获中国药监局附条件批准，目前已经在45个国家或地区获批，适用于18岁以上成人，紧急使用接种的剂量达到了6500万剂。

而科兴疫苗目前同样已经在32个国家或地区获批，适用于18岁以上成人，而且接种剂量已经达到2.6亿剂。这样两款已经大规模使用的疫苗，为什么世卫还有不满意的地方，对于某些方面的评估居然是“证据质量非常低”？我们来看一下具体内容。

国药疫苗首次公开临床数据，到底什么地方让世卫不满意？

国药的疫苗一直没有公开过数据，只是在媒体宣传过“疫苗针对由新冠病毒感染的疾病的保护效力为79.34%”。因为世卫的审批，国药北生所疫苗的临床试验数据第一次曝光。

从这个在阿联酋、巴林、埃及、约旦等国家进行的3期临床试验结果上看，疫苗对病毒感染所致疾病的保护效力确实有78.1%，与之前新闻报道的数字相近。

但是，对预防住院的有效率，只有78.7%，而对于防止重症的有效率，因为病例数太少（安慰剂组2例，疫苗组0例），无法评估。之前新闻中提到“100%预防重症”，是对这2例和0例病例数最简单粗暴的解读，并不具有科学性。

对于老年人（年龄为60岁以上者），临床试验中共有415人，其中209人接种疫苗，206人属于安慰剂组，因为这415人中没有一例新冠病例，自然也无法评估有效性。根据这样的数据，世卫SAGE工作组给出了“证据质量不足”的评估，也是很合理的。

吃瓜群众如果对此难以理解，可能是习惯了媒体简单粗暴的解读。同样一个数据，有的媒体可以表达为“接种疫苗者无一感染”，但那并不是一个科学的评估。这真是没有比较，就没有伤害。

当然。为了弥补临床实验数据的不足，国药也提供了在巴林上市后的统计数据。数据显示，在60岁以上的人中，注射疫苗的有303人，其中65人感染，而没有注射疫苗的438人中，有328人感染，所计算出来的疫苗有效率为91%（注：所引用的有效率来自原表格，不知如何计算而来）。

不管有效率是多少，巴林的这个数据，只是一个回顾性调查的数据，并不是正规的干预性临床试验，因此证据的含金量不够，SAGE的结论为“证据质量不足”，也是合理的。

关于老年人中的安全性数据，因为临床试验中相关人数太少，自然无法获得任何结论。国药所提供的，是中国60岁以上老年人接种110万剂疫苗之后的调查，收到的不良反应报告有79例，其中45例被认为与疫苗相关。

有这样一个数据，为什么SAGE还是认为“证据质量非常低”？SAGE没有给出具体的答案，但应该是对不良反应追踪系统的完整性有所怀疑。

比如说，同样是紧急使用之后的安全性数据，成年人接种的总数为590万剂，出现了1453例不良反应报告。这些不良反应不管是否与疫苗有关，大多比较轻微，每百万人中不良反应报告率为246例；相比之下，在老年人中，每百万人中不良反应报告率却只有72例，不及总人群不良反应率的三分之一。

对此，SAGE应该是难于理解的。很显然，这不可简单理解为该疫苗对老年人更安全。对于有并发疾病的人群，所存在的问题也同样是临床试验中入组人数太少。除了肥胖症者各有3000名志愿者接种疫苗或安慰剂，高血压、糖尿病的人数太少，无法做出可靠的分析。

此外，在国药的临床试验中，女性志愿者的比例也很少，只占15%左右，这对有效率数据的可信度也有所影响。

接种2.6亿剂，科兴疫苗数据大梳理，为何世卫认为科兴的数据可靠？

科兴疫苗的数据之前已经公开报道过，总体上看，SAGE工作组对科兴疫苗的评价更高一些，除了认为60岁以上老年人和有并非疾病、健康问题人群的安全性问题证据不足，疫苗对各种人群的有效性，都没有问题。

先说有效性问题，科兴疫苗同时在巴西、土耳其、印尼等地进行3期临床试验，由于各地流行的病毒株有所不同、年龄的组成不同，疫苗的保护率也有所不同。

最主要的数据来自巴西临床试验，疫苗整体有效力为50.7%，疫苗组85例感染，安慰剂组168例感染；预防住院的有效力为100%，疫苗组0例住院，安慰剂组10例住院；预防重症有效力为100%，疫苗组0例，安慰剂组6例。

需要指出的，对于预防住院的有效率，虽然计算出来的是100%，但是因为对照组出现的病例数较少，只有6～10例，所以不见得真的能达到这么完美的保护。从具体数据上看，预防住院有效力的可信范围是56.4% ～100%，预防重症有效力的可信范围是16.9% ～100%。（注：国外的其他疫苗，在临床数据中也有这个问题，都需要谨慎解读。）

|图/匈牙利民众开始接种国药疫苗

相比之下，世卫觉得科兴疫苗证据可信度更高，是因为有关老年人和并发疾病者的数据较为完整。对于60岁以上的老年人，疫苗组发生2例感染，安慰剂组有4例，所计算出来的有效保护率为51.1%；对于有并发疾病者的志愿者，整体有效力是48.9%，其中对于心血管疾病、高血压 、肥胖症、 2型糖尿病者的保护率分别为39.5%，100%，74.9％，48.6%。

同样需要指出的是，除了肥胖症，其他并发疾病人群的发病数并不多，所以保护率的可信范围比较大，也只能作为参考。基于这些数据，世卫给出了“证据质量中等”的评估，也是非常合理的。对于目前大家比较关心的病毒变异株的防护效率，科兴也提供了临床试验及上市后的调查数据。

在土耳其的临床试验中，基本无变异毒株，科兴疫苗预防有症状的效力为84%，预防住院效力为100%。

在智利的上市后调查数据中，有巴西突变毒株（P.1）、英国突变毒株（B.1.1.7），科兴疫苗预防有症状的效力为67%，预防住院效力为85%。在巴西的上市后调查数据中，有巴西突变毒株（P.1）， 疫苗预防有症状的效力为50%。突变株可能会对疫苗的保护效果有所影响，但是疫苗并未失效。

关于安全性，世卫认为科兴疫苗“严重不良事件风险较低”这个结论的证据质量中等，有一定信心认为安全性良好，接种疫苗后发生严重不良事件风险较低。

在临床试验中，最常见的不良事件是注射部位疼痛、头痛、疲劳和肌痛，不良事件多为轻度/中度，整体上安全。在授权上市后，对安全性数据监测结果如下：

中国:根据已经分发的3580万剂疫苗所收到的报告，有49例严重不良事件，包括严重过敏反应、过敏性紫癜、喉水肿、脱髓鞘、脑出血(n≤6)；
巴西/印度尼西亚:根据已分发的约1700万剂疫苗所收到的报告，有162例严重不良事件，包括发烧，呼吸困难、死亡、头痛(n≤16)
智利:根据分发的370万剂疫苗所收到的报告，有90起严重不良事件。最常见的是严重过敏反应的临床症状，报告率为每10万剂疫苗接种有1.7例，低于另一种新冠疫苗的报告率。

两款灭活疫苗评分并不完美，甚至某些方面“证据质量非常低”，但这两款疫苗的数据均好于阿斯利康疫苗，世卫会不会批准？

应该说，SAGE的评估，还是比较客观的评估，是基于国药和科兴提供的客观数据。这也是SAGE对各款疫苗的评估，都是这样操作。

对其他疫苗，世卫也不是每一项都给出“证据可信度高”的评估。相比之下，科兴疫苗的总体评估不如莫德纳和强生，但是好于牛津大学的阿斯利康疫苗。

有了SAGE专家组的评估，世卫应该在一个星期内做出是否批准这两款疫苗的决定。有人看了世卫的评分，觉得很失望，尤其是国药疫苗的部分评分为“证据质量非常低”，感觉过不了关。但是这里需要大胆预测一下：这两款疫苗都会过关，都会获得世卫的批准。大胆的依据是什么呢？

第一，最主要的评估是疫苗对成年人保护的有效性和安全性的评估，两款疫苗的证据都为证据可信度高、质量中等，这个评分与其他已批准的疫苗相同。

会不会把国药疫苗的接种人群限制于18～60岁呢？有这种可能性，但是可能性并不 大。如果要较真，没有哪一款疫苗在非洲进行过临床试验，也就没有证据表明疫苗在非洲也会有效，是不是也应该限制疫苗在非洲的使用呢？

对于老年人和有并发疾病的人群，国药疫苗“证据质量非常低”，这并不等同于安全性就存在严重问题。到底有没有问题，可以在实际使用过程中收集数据。所以，世卫不但会批准两款疫苗，而且也不会限制使用人群。

第二个依据，世卫批准疫苗并不是为了政治表态，而是确确实实需要疫苗来拯救很多国家的疫情。 此前，世卫的新冠疫苗紧急使用名单，只批准了5种疫苗：辉瑞、牛津大学腺病毒载体疫苗（分别由阿斯利康、 印度血清研究所生产）、强生、莫德纳。

世卫通过COVAX机制，计划今年采购20亿剂新冠疫苗，其中一半会提供给发展中国家使用。按照进度，到5月底前，COVAX应该收到4000万剂疫苗，但是目前实际采购到的疫苗数量还不到四分之一。

印度血清研究所是COVAX的主要货源，今年应该供应10亿剂，但受到印度疫情海啸的影响，印度自身难保，未来几个月之内COVAX能收到疫苗的可能性趋近于零。

强生同意在2021年给COVAX提供2亿剂疫苗；在今年一月，辉瑞德国BioNTech与COVAX签订了合同，在今年提供4000万剂疫苗；5月3日，莫德纳同意在今年提供3500万剂疫苗；即便这些疫苗能如期提供，也远远不能满足COVAX的需求。所以，对于两款中国疫苗，世卫的评估是实事求是的，需求是实实在在的。

5月4日，欧盟表示将开始对科兴的疫苗进行滚动式审批。除了莫德纳公司，欧盟、世卫所批准的新冠疫苗，都来自辉瑞、强生、阿斯利康等国际巨型药企。如果能获得欧盟和世卫的批准，这对中国的疫苗企业来说，是一个里程碑事件。