Science 子刊证明：马兜铃酸和肝癌发生相关，这些草药需提防

关木通、广防已、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木香、管南香、三管筒、朱砂莲、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、假大薯。

上述的草药，有一个共同点：都含有一种叫「马兜铃酸」的化学物质。

2017 年 10 月 18 日，科学杂志旗下转化医学子刊（Science Translational Medicine）以封面故事的形式，发布一篇题为「Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia」的研究论文。

论文通过病理标本测序的方法，证明在亚洲（特别是台湾、中国大陆），肝癌的发生与马兜铃酸导致的突变密切相关。换句话说，上述的草药，造成肝癌的风险，值得大家关注。

肾衰、肿瘤背后的「黑手」

1956 年，巴尔干的波斯尼亚、保加利亚、克罗地亚等地区流行一种「慢性间质性肾炎」，这种肾炎会导致肾功能减退。当地很多农民患有这种疾病，但无人知晓这病由何而起。

1964 年，中国曾报告了两例「极型肾衰竭」病例，中国学者吴寒松发现这两例病人曾服用过草药关木通煎剂，但这一报告并未在中国医学界引起重视，仅被视为个例。

直到上世纪 90 年代，上述疾病的「幕后黑手」才浮出水面。

事情发生在匈牙利，当年一批服用草药进行减肥的年轻女性，突然大量出现肾衰竭，这一情况引起了当地政府和卫生部门的重视，最终确认是其服用的减肥药中，有一种叫「广防己」的植物，导致了这一事件。

而在同一时间段，我国也出现了著名的「龙胆泻肝丸」事件。据新华社报道，在 1999～2001 年间，仅中日友好医院一家医疗机构就有超过 100 名患者因尿毒症就诊，而最终所有矛头都指向了这些草药背后的马兜铃酸。

同时还有研究显示，马兜铃酸不但可以导致尿毒症，还会导致肾癌、膀胱癌、尿道上皮肿瘤等一系列肿瘤。

2001 年，世界卫生组织提出对含马兜铃酸药物的药物警报。

2002 年，美国 FDA（食品药品监督管理局）下令禁止使用一切含有马兜铃酸的草药。随后，我国香港、台湾地区也先后宣布停止进口及销售含有马兜铃酸的中草药材。

2003 年，中国国家食品药品监督总局取消关木通的药物标准；2004 年，国家食品药品监督总局取消了广防己和青木香药物标准；从 2005 年开始，《中国药典》取消了其中含有马兜铃酸的中草药记录。

但目前，我国市场上仍存在大量包含马兜铃酸的草药以及中成药，包括：

喘息灵胶囊，肺安片，复方蛇胆川贝散，鸡鸣丸，鸡苏丸，七十味松石丸，十三味疏肝胶囊，胃福颗粒，消咳平喘口服液，新碧桃片，香藤胶囊，杜仲壮骨胶囊，杜仲壮骨丸，风湿宁药酒，复方风湿药酒，复方拳参片，祛风除湿药酒，少林正骨精，伤湿镇痛膏，神农药酒，金朱止泻片，保胃胶囊，复方胃痛胶囊，九龙解毒胶囊，三蛇药酒，龙胆泻肝丸，耳聋丸，八正丸，纯阳正气丸，大黄清胃丸，当归四逆丸，当归四逆汤，导赤丸，甘露消毒丸，排石颗粒，跌打丸，妇科分清丸，冠心苏合丸，苏合丸，辛荑丸，十香返生丸，济生橘核丸，止咳化痰丸，八正合剂，小儿金丹片，分清五淋丸，安阳精制膏，儿童清肺丸，九味羌活丸，川节茶调丸，小儿咳喘颗粒，小青龙合剂，猴枣散。

服用这些药物会带来极大的肝脏、肾脏毒性隐患。更可怕的是，由马兜铃酸导致的肾脏肝脏损伤是不可逆、不可修复的，从服用的那一刻起，他就会对人体造成损伤。

正如这期科学杂志的封面评语那样，草药的黑暗面（The Dark Side of an Herbal Medicine）。

科学转化医学杂志的评价

最强的遗传毒物

2008 年，国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）将马兜铃酸列为 1 类致癌物；马兜铃酸类物质列为 2 类致癌物。

到了 2012 年，更是因为其毒性强烈，将所有的马兜铃酸类物质（马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及植物）升级成为 1 类致癌物。

为什么马兜铃酸会有如此大的危害性？这要从马兜铃酸类物质的毒理学原理开始讲起。

2013 年，科学转化医学杂志发布两项重磅研究，从机理上对马兜铃酸的毒性进行了证明。

美国约翰斯 · 霍普金斯大学与纽约州立大学石溪分校等机构研究人员在一项研究中报告说，他们对接触过马兜铃酸的 19 名上尿路癌症患者以及没有接触这种毒物的另 7 名患者进行了全外显子组测序。

结果发现，马兜铃酸接触组每名患者平均发生 753 个基因突变，而非马兜铃酸接触组每名患者只有 91 个基因突变。

研究表明，马兜铃酸能引发的基因突变数量高于烟草和紫外线，是目前已知能导致基因突发的最强遗传毒物。

另一项研究由来自新加坡、美国与中国台湾等多个医学机构的研究人员合作完成。他们利用全基因组和外显子组测序技术证实，接触马兜铃酸可能会引起过去被认为由其他致癌因素导致的癌症。

而这项研究的后续拓展，就是 10 月 18 日发布的这篇文章。

来自美国、新加坡、台湾的研究人员收集了来自台湾、中国大陆、日本、新加坡及欧美的肝癌标本，对其马兜铃酸导致的基因突变进行检测。

他们一共收集了 1400 多例肝癌标本，根据标本是否存在马兜铃酸诱导基因突变进行分类。结果发现，亚洲人群的肝癌和马兜铃酸产生的突变高度相关，而其中又以台湾及中国大陆最高。

台湾的 98 例肝癌病理样本，78% 具有马兜铃酸诱变的特征，大陆的 89 例肝癌标本中，有 47% 符合马兜铃酸基因突发特征。

而在欧美，这一数字分别是 1.7% 和 4.8%。 

不同国家地区肝癌中马兜铃酸突变比率

红色越多，代表肝癌发生和马兜铃酸导致突发相关

而这也是目前证明马兜铃酸诱导肝癌发生的最有力的证据。

面对马兜铃酸，我们能做些什么？

中国是一个肾病、肾癌大国，也是一个肝癌大国。

2015 年我国新增肝癌病人超过 40 万，占到全世界的一半以上。而我国平均肝癌发病风险，更是欧美的 3～4 倍之多。

以往我们多把其归咎为我国病毒性肝炎的广泛传播和粮食不当贮藏（黄曲霉素）。但这篇最新研究论文，让我们发现了一种可能危害更大的直接病因。

我们能做些什么？

在国家尚未出台更严格的马兜铃酸药物管理条例之前，我们每个人能做的，是避免上面列举的那些含马兜铃药物。

同时，尽量让更多人知道有关马兜铃酸遗传毒性相关知识，促进国家对马兜铃酸类药物的更严格的管理。

这些不仅是为了我们自己，更是为了下一代做的事情。我们，值得有更安全的用药环境。

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本文首发：丁香园

编辑：lightningwing  猫羯座  孙紫烟

题图来源：shutterstock

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参考文献

1. Poon S L, Pang S T, McPherson J R, et al. Genome-wide mutational signatures of aristolochic acid and its application as a screening tool[J]. Science translational medicine, 2013, 5(197): 197ra101-197ra101.

2. 龙胆泻肝丸——清火良药还是“致病”根源？

http://www.china.com.cn/chinese/2003/Feb/280896.htm

3. Poon S L, Pang S T, McPherson J R, et al. Genome-wide mutational signatures of aristolochic acid and its application as a screening tool[J]. Science translational medicine, 2013, 5(197): 197ra101-197ra101

4. Hoang M L, Chen C H, Sidorenko V S, et al. Mutational signature of aristolochic acid exposure as revealed by whole-exome sequencing[J]. Science translational medicine, 2013, 5(197): 197ra102-197ra102.

5. Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(2): 115-132.

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