他汀强化 vs 他汀与非他汀联合，结果出人意料！
众所周知，高脂血症尤其是高低密度脂蛋白胆固醇酯（LDL-C）血症的患者，是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的高危人群，需要给予他汀类药物治疗，降低 LDL-C 水平，从而降低心血管事件的风险。
当常规剂量他汀不能使患者 LDL-C 达标时，我们有两种选择：
1. 调高他汀的剂量或采用更加强效的他汀，即他汀强化治疗；
2. 在中等剂量他汀的基础上联合一种非他汀类降脂药。
在早些年，几乎所有的指南都认为，要强化降脂就要进行强化他汀治疗。但他汀类药物有一个为人熟知的「6 原则」，即：他汀剂量翻倍，只能使 LDL-C 再降低 6%。且随着他汀剂量的增加，药物不良反应发生率也随之增高。
近些年来，随着一些新型降脂药物问世并取得了一定的治疗效果，有人提出，他汀与非他汀类降脂药联合治疗，降低 LDL-C 的效果可能要优于强化他汀。
那么，他汀与非他汀联合的效果，是否要优于强化他汀呢？
他汀强化进一步降低心血管事件
1. 五项试验的汇总分析
五项临床试验的汇总分析结果显示，与中等剂量他汀相比，强效他汀平均可使 LDL-C 再降低 0.5 mmol/L，并进一步显著降低心肌梗死、卒中等心血管事件的发生率。
图 1 五项他汀强化治疗的临床试验结果
2. 他汀强度与全因死亡率
美国的一项研究对超过 50 万例已确诊冠心病的患者进行了随访，平均随访 492 天，根据患者出院后他汀使用情况分为 4 个亚组：未用他汀、小剂量他汀、中等剂量他汀、强效他汀（他汀剂量根据美国 2013 年指南确定）。各组患者的全因死亡率见图 2：
图 2 不同剂量他汀治疗组患者死亡率
从上图可以看出，不同他汀剂量组之间的死亡率均有显著性差异，他汀剂量与死亡率之间成明显负相关。
在大剂量他汀（阿托伐他汀 40～80 mg/d）组中，又进行了 40 mg/d 与 80 mg/d 的亚组分析，结果显示 80 mg/d 组患者的死亡率又显著低于 40 mg/d 组。
由此可见，提高他汀治疗的剂量和强度，可以显著降低心血管事件的全因死亡率，带来显著的临床获益。
与非他汀联合未进一步降低心血管事件
他汀剂量翻倍，LDL-C 只能降低 6%。但他汀与非他汀联合，可以降低 LDL-C 达 30% 甚至 40%，那么是否可以获得更好的治疗效果呢？
恐怕这种想法是错误的。
他汀与部分非他汀降脂药物联合，虽然能显著降低 LDL-C 水平，但并不能降低心血管事件的发生率。需要明确的观点是，他汀治疗的根本目的，并非降低 LDL-C，而是降低临床心血管事件。降低 LDL-C 只是一种手段，降低事件才是目的。
1. 他汀+烟酸：AIM-HIGH 研究
烟酸曾是一种被寄予厚望的药物，它可以全面改善血脂谱，降低 LDL-C、甘油三酯，同时升高 HDL-C。
AMI-HIGH 研究，将入选的 3414 位患者随机分为两组：
对照组：中等剂量他汀（40～80 mg/d）；
实验组：在中等剂量他汀（40～80 mg/d）基础上加用烟酸（500～2000 mg/d）。
平均随访 36 个月。结果显示：与对照组相比，中等剂量他汀+烟酸治疗组患者的 LDL-C 进一步降低了 13.6%（P＜0.001），但两组患者的主要不良心血管事件发生率并无差异，药物不良反应发生率却有所增加。
图 3 AMI-HIGH 研究两组患者 LDL-C 变化情况
图 4 AMI-HIGH 研究两组患者主要终点事件发生率
有人认为该研究纳入的样本量过少而对试验结果产生质疑。
2 个月后，另一项纳入了 2 万多例患者的临床试验，采用同样的药物和方法进行试验，结果仍然显示，中等剂量他汀+烟酸虽然能显著降低 LDL-C，但并未降低主要心血管不良事件，反而增加不良事件发生率。
2. 他汀+CETP 抑制剂：ACCELERATE 研究
Evacetrapib 是一种胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂。
ACCELERATE 研究，纳入 12092 例 ASCVD 患者，随机分为两组：
实验组： 中等剂量他汀+Evacetrapib；
对照组：中等剂量他汀+安慰剂。
平均随访 26 个月。结果显示：中等剂量他汀+Evacetrapib 组较对照组进一步降低 LDL-C 达 37%，但主要不良心血管事件的发生率并未下降。
图 5 ACCELERATE 研究两组患者 LDL-C 平均变化值
图 6 ACCELERATE 研究两组患者主要不良心血管事件累积发生率
综上所述，烟酸和 Evacetrapib，虽然可以在他汀基础上进一步降低 LDL-C，但不能降低主要终点事件，不符合临床治疗目标。
在今年的 ESC 年会上，另一种 CETP 抑制剂 Anacetrapib 相关的 REVEAL 研究结果公布，并受到了广泛关注。
该研究纳入 30624 例动脉粥样硬化性疾病高危患者，平均随访 4.1 年，结果显示：在常规剂量他汀的基础上联用 Anacetrapib，可以使 ASCVD 患者的 HDL-C 增加 104%，LDL-C 降低 40.6%，但是心血管事件绝对风险仅下降 1%，相对风险下降 9%。
近日，Anacetrapib 的研发公司已宣布放弃其上市申请，CETP 抑制剂的研发也不会再有投入。
与某些非他汀联合小幅降低心血管事件
1. 他汀+依折麦布：IMPROVE-IT 研究
也有一部分非他汀药物，与他汀联合可以降低终点事件发生率，但降低的幅度不如强效他汀。
依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，可以减少肠道胆固醇的吸收，降低 LDL-C 的作用机制与他汀类不同。
IMPROVE-IT 研究，纳入了 18144 例 ACS 后稳定性冠心病患者，随机分为两组：
对照组：中等剂量他汀（辛伐他汀 40 mg/d）；
实验组：中等剂量他汀（辛伐他汀 40 mg/d）+依折麦布（10 mg/d）。
平均随访时间 6 年。结果显示：与对照组相比，实验组多降低 LDL-C 20% 以上，相当于他汀剂量翻了三倍，但联合终点事件发生率仅降低 6%（P = 0.016）。
图 7 IMPROVE-IT 研究两组患者主要终点事件发生率
2. 中效他汀 vs 强效他汀：PROVE-IT 研究
PROVE-IT 研究，对中效他汀（普伐他汀）与强效他汀（阿托伐他汀）进行了比较。研究纳入 4162 位 ACS 患者，平均随访 2 年，结果显示阿托伐他汀组患者的主要终点事件发生率较普伐他汀组降低 16%。
可见，中等剂量他汀+依折麦布的联合方案，虽然能在一定程度上降低患者心血管终点事件发生率，但降低幅度远逊于强化他汀。
日本研究者重复了 IMPROVE-IT 研究（HIJ-PROPER），结果显示中等剂量他汀+依折麦布组的联合终点事件发生率与对照组相比有所下降，但没有统计学差异（P = 0.152）。
由此可见，中等剂量他汀+依折麦布，至少在西方人群中可小幅度降低终点事件发生率，但东方人群中未得到证实。
表 1 他汀强化和他汀联合的降脂及临床疗效
再回到文章开头的问题：他汀与非他汀联合的效果，是否要优于强化他汀呢？
更进一步：降低 LDL-C 到一定的水平，是否一定能获得相应的心血管获益呢？
答案显然是否定的。
总结
1. 中等强度他汀治疗血脂不达标患者，首先考虑强化他汀治疗，可显著减低心血管事件；
2. 中等强度他汀联合非他汀药物，可用于不耐受强化他汀的患者；
3.中等强度他汀与某些非他汀药物联合无临床获益，与依折麦布联合可小幅度降低心血管事件；
4. 降低 LDL-C 非常重要，如何降低 LDL-C 也很重要。
本文根据上海交通大学附属瑞金医院心脏科施仲伟教授在 2017 年长城国际心血管病学会议上的讲课内容整理。
针对为何他汀与非他汀联合治疗，能显著降低 LDL-C 水平，却未能降低终点事件发生率，笔者在会后对施教授进行了简短的询问。
施教授表示：出现这一现象的原因，目前还没有明确的研究结果，不排除与非他汀类药物在降低 LDL-C 的同时影响了其他类型的血脂，或强化了某些尚未发现的不利因素有关。
对于这个问题，你怎么看？欢迎留言分享你的见解~
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编辑：孙紫烟
题图来源：shutterstock
投稿及合作：sunzy@dxy.cn
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