老年痴呆症特效药终于要出现了！真是一部科学和资本的血泪传奇 | 奇点实力派
前赴后继，方能胜利
新医疗探索家
文｜BioTalker
在科技发达的美国，有一种疾病，它是美国人民最大的死因，但是美国科学家对它束手无策，没办法治疗，没办法预防，甚至没办法减慢它发病的脚步(1)。它就是大名鼎鼎的阿尔兹海默症，俗称老年痴呆症。
实际上，不仅是在美国，在除美国外的其他地方还有很多人都深受其害（预计2015年到2030年，将会有累计10亿人患上老年痴呆症），而且有过之无不及。为什么这么说呢？因为美国人在阿尔兹海默症上的花费占到了全球的44.8%，剩下的被日本占去18.8%(2)，这就意味着世界上有很大一部分患者没接受治疗。
正是如此巨大的市场需求，让众多药企为阿尔兹海默症赴汤蹈火在所不辞。这大概是我见过的最惨烈的战斗（我不知道还有没有更惨烈的），在人们的心目中，阿尔兹海默症早已成为一个「天坑」。
迷雾重重
在近30年的研究中，学界一直坚持认为，「聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的元凶」。他们的结论主要来自于以下三个现象(3)：①β淀粉样蛋白代谢相关基因突变引起β淀粉样蛋白过度产生，导致家族性阿尔兹海默症的发生；②β淀粉样蛋白基因位于21号染色体，21三体综合征因为多出一个β淀粉样蛋白基因拷贝，最终导致阿尔兹海默症样病理改变和认知损害；③β淀粉样蛋白基因上一个位点的突变（BACE酶切位点A673T），可明显减少β淀粉样蛋白产量，并显著降低阿尔兹海默症的发生风险。
1998年到2014年阿尔兹海默症药物研发分布
基于这一假设，各大制药巨头投入了数十亿美元，企图研发出治疗阿尔兹海默症的药物。然而，据Adis R&D统计（如上图所示），仅在1998到2015年之间，各大药企共推出了123种治疗阿尔兹海默症的药物(1)，仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而，无一例外，这123种药物没有一种能够治愈阿尔兹海默症，甚至连延缓疾病进程都做不到。即使是获得FDA批准的治疗方案，也仅起到缓解部分症状的作用。
一直以来，辉瑞/强生的Bapineuzumab和礼来的Solanezumab被业界寄予厚望，2014年它们的失败，在业界引起了极大的震动。人们对「β淀粉样蛋白理论」的信心开始动摇。
如果仔细的翻看一下针对β淀粉样蛋白药物的临床试验，不难发现，在2015年之前，没有一款新药可以延缓阿尔兹海默症发病的进程，但是大部分药物都可以成功的减少大脑中的β淀粉样蛋白。正是由于学界将「阿尔兹海默症是由β淀粉样蛋白导致的」，这一假设奉为圭臬。才导致药企将减少大脑中β淀粉样蛋白作为主要研发目标。当药企在临床中看到β淀粉样蛋白减少时，就以为自己胜券在握。这才导致了大批新药死在了临床III期。
峰回路转
就在阿尔兹海默症治疗领域哀鸿遍野的时候。百健（Biogen）于2015年3月宣布了一项重要的临床研究成果。百健的Aducanumab（也称 BIIB037）在临床1b期结果显示，Aducanumab能够降低前驱期或轻微阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑，还可以延缓认知功能的下降。
按衡量认知的临床痴呆综合汇总评定量表（CDR-SB，评分越高病情越严重）测算，Aducanumab可以将患者一年内的平均评分降低71%。在试验之前，临床分析师对Aducanumab的期望是，能够将评分降低20%-30%。
百健首席医疗官Alfred Sandrock称，「这是有史以来第一款能够减少阿尔茨海默症患者大脑中β淀粉样蛋白，并同时延缓患者发病进程的药物。」百健表示，公司已经基于这项试验的结果，为 Aducanumab启动了两项 3 期试验项目，目前招募工作已经启动。
在百健的临床研究中，他们将治疗的时期又提前到了前驱期，此时患者还没有明显的症状。实际上有研究表明，β淀粉样蛋白在症状出现的30年之前(3)，就已经开始富集了。这也是为什么治疗有临床表现的患者总是徒劳的。当患者出现早期症状的时候，本质上疾病已经发展到晚期了。
而此次百健的临床研究数据无疑给罗氏等公司带来了希望。罗氏表示，虽然百健的临床研究仍处于早期阶段，但是Aducanumab的临床表现佐证了目前科学家关于β淀粉样蛋白导致阿尔兹海默症的假说。罗氏在详细考察了Aducanumab的研究数据后，表示将重新审视已经惨遭失败的Gantenerumab和Crenezumab。
不知道礼来是不是从百健的临床研究中获得启发，尽管Solanezumab的临床试验没有抵达主要终点，但礼来还是根据阿尔茨海默病认知评估量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale ，ADAS-cog），重新分析了部分轻度患者的试验结果，数据显示Solanezumab能够将认知能力下降速度减缓34%，相比安慰剂组具有统计学显著性(6)，这些数据提振了礼来继续研发这个药物的热情。2015年7月，礼来在华盛顿举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议（AAIC）上，公布了Solanezumab的这一最新试验数据分析结果。礼来的好消息，给快要丧失信心的制药界又打一剂强心针。
在双重利好的刺激下，2015年罗氏又携Gantenerumab重新杀回阿尔兹海默症临床III期试验，礼来也带着Solanezumab回到临床III期战场。如此看来，2015年会成为「β淀粉样蛋白理论」大逆转的一年。阿尔兹海默症这个「大坑」即将被填平了。
另辟蹊径
让我们再将镜头推到1906年，那一年德国医生Alois Alzheimer在一个因痴呆症死亡的女性大脑中发现了异样，她的大脑组织中布满斑块并纠结在一起。从此，这个疾病就以这个科学家的名字命名了。直到1960年代，英国科学家Martin Roth才发现痴呆程度与斑块和神经纠结程度有关。
二十年之后，澳大利亚的一个叫Claude Wischik的一个年轻人跨越重洋，来到Roth位于剑桥大学的实验室，开始探索困扰学界几十年的问题，「究竟是什么导致了阿尔兹海默症？」阿尔兹海默症的研究速度之所以如此缓慢，原因之一是研究材料实在太难获取，Wischik花了十余年的时间才收集了300颗大脑；另一个是缺乏活体成像技术。
现执教于英国阿伯丁大学的Claude Wischik教授
1988年，Wischik和小伙伴们一起从阿尔兹海默症患者大脑的斑块中分离出Tau蛋白(7)，首次证明Tau蛋白可能是导致痴呆的原因。这在当时可是个爆炸性新闻。然而，这一发现并没有让Wischik高兴多久。1990年左右，一个叫做β淀粉样蛋白的物质也窜了出来，并迅速取得了一个有影响力学术团体的信任。因为在阿尔兹海默症患者体内发现几个基因突变，这些基因突变会导致β淀粉样蛋白在大脑聚集，研究人员认为这才是导致阿尔兹海默症的原因。
与Wischik发现的Tau蛋白相比，β淀粉样蛋白的解释力显然更胜一筹。因此，在一批学术大牛的倡导下，「β淀粉样蛋白假说」顺势而起。不必说，支持β淀粉样蛋白研究的经费肯定堆积如山，大量的优秀研究人员也开始紧随前人的脚步。Tau蛋白就这样被无情的冷落了，没有太多经费，发不了顶级期刊。从下图不难看出，Tau蛋白的研究积累要落后于β淀粉样蛋白15年之久。
近30年β淀粉样蛋白（蓝色曲线）和Tau蛋白（橘红色曲线）研究论文发表情况，不难看出β淀粉样蛋白科研积累领先Tau蛋白15年左右
Wischik就在将β淀粉样蛋白奉为圭臬的背景下，默默地开展Tau蛋白的研究。他们研发Tau蛋白的抗体，克隆Tau蛋白基因，分析Tau蛋白含量与阿尔兹海默症之间的关系，还找到了可以降解Tau蛋白的第一个化学物质亚甲基蓝（Methylthioninium chloride，MTC）。
进入21世纪之后，Wischik认识是时候准备市场化了。但是由于欧美资本家感兴趣的是β淀粉样蛋白，不是Tau，所以Wischik只能从其他地方找投资人。最终在他儿子同学的父亲，一个新加坡的医生的资助下，TauRx Therapeutics终于在新加坡落地了。
前期的动物试验等准备就绪之后，2004年TauRx启动了一个小型的临床II期试验。2008年，TauRx的临床II期试验显示，服用药物之后轻度和中度阿尔兹海默症患者发病的速度竟下降了87%(8)，确切的说这是第一个延缓阿尔兹海默症发病速度的药物，整整领先了针对β淀粉样蛋白的药物7年之久。尽管当时针对β淀粉样蛋白的药物临床都是失败的，但是学术界对于Tau蛋白还是一片质疑，而且他们表示会在β淀粉样蛋白这条路上一直走下去，直到成功。事实证明，学界对β淀粉样蛋白是真爱，从前面研发的经历就可见一斑。谁在乎Tau蛋白呢！
Wischik默默地带领自己的团队，根据临床试验的反馈，不停的迭代自己的药物。现在TauRx的第二代药物已经出来了，它叫LMTX。2012年，获得FDA的批准后，TauRx一口气开展三个针对Tau蛋白的大型临床III期试验。
LMTX及它「前辈」的惊人之处在于：①患者发病的速度竟下降了87%；②这些患者是轻度和中度患者。这两条都明显优于针对β淀粉样蛋白的药物。实际上，也有研究证明，Tau蛋白是在患者表现出临床症状的15年之前开始增加的(3)。这也是前不久华盛顿大学研究团队发现β淀粉样蛋白不具备区分患者和非患者的原因所在(9)。
左面四个图为大脑中β淀粉样蛋白成像，健康人与患者差异并不大；右面四个图为大脑中Tau蛋白成像，能够很好的区分健康人和患者
也是出于这个原因。2014年，中国第三军医大学大坪医院神经内科主任王延江教授受到Nature Reviews Neurology杂志邀请(10)，对Bapineuzumab和Solanezumab的失败加以述评。王教授在文章中提到，我们应该明白，针对不同时期的阿尔兹海默症，或许应该采用不同的靶点。
此时，β淀粉样蛋白阵营的药企已经尝够了失败的滋味，然而由于这个领域存在巨大的诱惑，他们仍旧死死抓住β淀粉样蛋白不放。但是在巨大的利益面前做出一定的妥协肯定是划得来的，于是，从2012年起，可以看到一些制药巨头开始高歌猛进的与Tau阵营的企业展开合作。
从2012年开始，各大药企开始进军针对Tau蛋白的药物领域
2013年9月，在世界阿尔茨海默病日到来之前，TauRx公司宣布，LMTX用于300多例轻度至中度阿尔茨海默病患者的全球性 III 期临床研究取得了具有里程碑意义的积极结果。根据阿尔茨海默症药物临床周期推算，今年下半年，TauRx的III期结果便会公之于众。
今年6月的头几天，成立于2003年的AC Immune宣布要启动IPO计划了。
壮志雄心
随着研究的逐渐深入，越来越多的人开始接受，β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的「星星之火」，一旦形成一定的规模，继发于β淀粉样蛋白的一系列病理过程（如炎症、Tau蛋白过度磷酸化等）便会出现，此时将形成自身恶性循环，再与开始的「星星之火」没有干系。
明了了这些之后，我们就会逐渐清晰阿尔兹海默症的发病原因（尽管现在还不知道），逐渐知道啥时候该预防和用什么药预防，啥时候该治疗和用啥药治疗。
去年12月22日，美国国务卿希拉里·克林顿发布了一项关于阿尔兹海默症的研究计划，在接下来的十年里，每年资助20亿美元的研究经费，确保在2026年之前研发出阿尔兹海默症的治疗甚至是治愈方法。
尽管有不少人认为希拉里此举太激进，但是我们不得不承认，由于制药巨头不惜一切代价的巨额投入，我们在最近15年发现了关于阿尔兹海默症95%的知识。这至少从一个角度说明，阿尔兹海默症的治疗是预算的问题，不是知识的问题。
更何况，现在我们已经有了百健的Aducanumab和TauRx的LMTX，再加上美国政府的200亿美元和10年时间，应该没有干不成的事。
掐指一算，还好，如果我不幸患病，应该能用上药。
参考资料：
【1】Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer's Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA
【2】Qian X， Hamad B， Dias-Lalcaca G. 2015. The Alzheimer disease market. Nat Rev Drug Discov advance online publication
【3】Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer's disease. Nature Reviews Disease Primers：15056
【4】Salloway S， Sperling R， Fox NC， Blennow K， Klunk W， et al. 2014. Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine 370：322-33
【5】Doody RS， Thomas RG， Farlow M， Iwatsubo T， Vellas B， et al. 2014. Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine 370：311-21
【6】Siemers ER， Sundell KL， Carlson C， Case M， Sethuraman G， et al. 2016. Phase 3 solanezumab trials： Secondary outcomes in mild Alzheimer's disease patients. Alzheimer's & Dementia： The Journal of the Alzheimer's Association 12：110-20
【7】Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8
【8】Wischik CM， Staff RT， Wischik DJ， Bentham P， Murray AD， et al. 2015. Tau aggregation inhibitor therapy： an exploratory phase 2 study in mild or moderate Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's Disease 44：705-20
【9】Brier MR， Gordon B， Friedrichsen K， McCarthy J， Stern A， et al. 2016. Tau and Aβ imaging， CSF measures， and cognition in Alzheimer's disease. Science Translational Medicine 8：338ra66-ra66
【10】Wang Y-J. 2014. Alzheimer disease： Lessons from immunotherapy for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 10：188-9