我国医疗行业上市许可持有人(MAH)制度初探（上篇）
2019年2月22日，国务院发布《国务院关于全面推进北京市服务业扩大开放综合试点工作方案的批复》（简称“北京市综合试点批复”），同意北京市“开展医疗器械注册人制度试点，允许北京市医疗器械注册人委托京津冀地区医疗器械生产企业生产医疗器械。”
继上海、广东、天津之后，北京成为第四个加入医疗器械注册人制度试点范围的城市。
在药品领域，药品上市许可持有人试点已经开展三年。前不久，为了做好药品上市许可持有人制度试点工作和《药品管理法》修改工作的衔接，2018年10月26日第十三届全国人大常委会第六次会议决定，将此前授权国务院在部分地方开展的“三年期”药品上市许可持有人制度试点工作延长一年，有效期至2019年11月4日。
从实践和立法层面，我国药品和医疗器械的上市许可持有人制度正在积极、稳步地向前推行，一旦人大常委会通过相关立法修订就可由区域试点推行到全国。
有鉴于此，笔者拟以本次医疗器械注册人制度试点落地北京为契机，就我国药品和医疗器械上市许可持有人制度的试点情况、存在的问题、对现行制度的挑战以及未来立法展望，尝试进行粗浅的梳理和分析，以期抛砖引玉。
本文包括以下三部分内容
第一部分：MAH制度背景和我国试点情况盘点
第二部分：完善药品MAH制度的配套立法
第三部分：医疗器械MAH制度概况和展望
MAH制度概念
“上市许可持有人制度”或“注册人制度”，通常指拥有药品/医疗器械技术的研发机构、科研人员、生产企业等主体作为注册申请人（Marketing Authorization Applicant，简称“MAA”或“申请人”），通过提出药品/医疗器械临床试验、上市许可申请并获得上市许可批件，成为上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，简称“MAH”或“持有人”），并对药品/医疗器械的质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度。上市许可持有人可自行生产，也可委托其他有资质的生产企业生产。
在欧盟、美国和日本等医疗产业发达国家和地区，MAH制度是药品和医疗器械监管领域的通行做法。其优势在于，不具备生产能力的研发机构和科研人员，不必通过技术转让，就可以作为MAA申请药品/医疗器械的临床试验及上市，获批后直接成为MAH，通过科研成果利益最大化激励研发机构和科研人员不断创新。
MAH制度不仅有利于将研发机构和科研人员的创新科研成果产业化，更大的意义在于推动企业合理配置资源、优化产能和经营模式多样化。在MAH制度下，医药市场将有可能进一步细化分工，涌现更多、更专业的合同研究组织（CRO）、合同生产组织（CMO）和合同销售组织（CSO）。
市场因素可以在这些不同主体之间灵活流动，推动整个医疗行业的蓬勃发展。例如，美国著名的生物制药公司吉利德科学就成功运用MAH制度，致力于研发而把生产外包，在业界被誉为医药界的苹果公司。
与欧、美、日等国家不同，我国现行药品、医疗器械注册制度是上市许可与生产许可“捆绑制”的管理模式。上市许可（药品批准文号或者医疗器械注册号）通常只颁发给具有《药品生产许可证》或者《医疗器械生产许可证》的生产企业，而研发机构、科研人员等则很难具备独立获取药品/医疗器械上市许可的资质。同时，技术转让、委托生产也受到很多主体资格和监管程序上的限制。
我国MAH制度试点
在不突破上位法的情况下，药品的MAH制度率先进行了局部试水。
经笔者学习和梳理，概括而言，药品MAH制度试点方案包括以下基本内容：
1 申请人资质
● 在试点行政区域内依法设立且能够独立承担责任的药品研发机构；
● 在试点区域内工作且具有中国国籍的科研人员；
● 在试点区域内的药品生产企业。
申请人提交药物临床试验申请、药品上市申请之后，取得药品上市许可及药品批准文号的，成为药品上市许可持有人。
● 2015年11月5日后批准上市的新药；
● 按与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药；和
● 2015年11月5日前已批准上市的部分药品。
（但不包括麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品。）
在试点行政区域内依法设立、持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》以及药品生产质量管理规范（GMP）认证证书的药品生产企业。
● 持有人对药品质量在整个生命周期（研发、注册、生产、流通、监测与评价）承担主要责任；
● 受托企业承担药品生产方面的义务并承担相应责任；
● 持有人和生产受托企业、药品经营企业通过合同及质量协议约定权利、义务。
经过三年试点，MAH制度取得了不错的成绩。据公开信息2，截至2018年9月底，十个药品MAH试点省市共提出持有人申请1,118件，其中江苏省最多，达216件，广东省、山东省分别位列第二、三位。申报主体虽仍然以生产企业为主（786件），但药品研发机构的申请已接近30％（331件），科研人员申请仅1件（已撤回）。
试点药品范围中新药476件，按与原研药质量和疗效一致的新标准研发的仿制药501件，共占申请的87.4%，成为试点申请的绝大多数。在这些申请中，已有186件药物临床试验获得批准，122件试点品种申请获准上市。
MAH制度试点为医药产业创新发展，增加新药研发，提升医药产业集中度起到了积极推动的作用。
试点过程中也发现了诸多问题，如：药品上市周期较长、持有人的药品质量主体责任落实有待完善、持有人与生产企业在药品招投标和流通销售中主体地位认定等等。但是药品MAH制度在我国的试点总体而言反响积极，有望全国推行。为保证MAH制度的执行，亟需对现行的药品注册、生产、销售、采购等制度进行修订和调整，并出台配套的部门规章和指导原则。
上位法的缺失：
亟待《药品管理法》修正案的通过
目前药品MAH制度仍然处于人大常委授权国务院进行区域试点阶段。去年国务院也已经向人大常委提交了《药品管理法（修正草案）》。但是，由于修正草案涉及内容较多，尤其受到长春疫苗案的影响，修正案未能如愿在2018年通过。药品MAH制度的全面推广亟需修订《药品管理法》，上位法顶层设计的缺失，将造成药品MAH制度的建立，及其他配套法规和规则的起草和出台缺乏法律依据。
关联法规的配套：涉及技术转让、
委托生产、药品流通等条款的修订
除了上位法《药品管理法》的缺失外，目前适用于药品注册、新药技术转让、药品生产委托、流通销售、招标采购以及质量责任的法律法规和实践操作与MAH制度也存在很多矛盾和冲突。这给行政、司法和市场主体造成诸多困扰，亟待重新修订或释疑。
具体而言，以部门规章为例，修订可能会涉及以下几方面：
此前CFDA已经完成了对《药品注册管理办法》的公开征求意见程序。修订稿拟将现行新药、仿制药和进口药申报生产的内容进行整合，调整为上市许可管理的模式。同时，还专项起草了《药品上市许可持有人管理办法》，对持有人条件及其义务作了系统性规定，细化了持有人在生产、销售、药物警戒等方面的要求。
现行的药品技术转让适用CFDA于2009年制定的《药品技术转让注册管理规定》。根据该规定，技术转让的受让方只能是药品生产企业。在MAH制度下，实行持有人与生产者的分离，研发机构和科研人员既可以成为药品技术转让的转让方，应当也可以成为技术转让受让方。现行规定对交易主体的限制与MAH制度精神不相符合。
同时，MAH制度大大简化了技术转让的审批程序。针对不涉及生产的技术转让，只需按照补充申请程序变更持有人，即便涉及生产的技术转让，也只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评3。
程序上，在受让方与转让方位于不同省的情况下，不再需要转让方药监部门的先行核准，而是由转让方和受让方共同向受让方所在地的省级药监部门申请，再报国家药监总局审批。显然，MAH制度的执行，要求对现行《药品技术转让注册管理规定》作出修订。
现行有效的2014年《药品委托生产监督管理规定》也是适用于MAH制度之前药品生产企业之间委托生产的情况，无论从主体资格、审批程序、知识产权保护以及质量协议各个方面都与MAH制度不相适宜。
尤其关系到质量协议和知识产权部分，目前的MAH制度《试点方案》没有详细规定。在药品MAH制度试点区域内，沪浙两地分别出台了委托生产质量协议的样本和撰写指南，为企业提供指导。而持有人与生产企业就委托生产过程中可能出现的技术开发/改进所形成的知识产权的归属、技术保密等内容一般都由双方在委托合同中予以约定。针对MAH制度下委托生产的委托合同和质量协议，我们将另撰专篇予以介绍。
2007年CFDA发布的《药品流通监督管理办法》明确规定,“药品生产企业只能销售本企业生产的药品，不得销售本企业受委托生产的或者他人生产的药品”。
这一规定与MAH制度《试点方案》中的规定“持有人应当委托受托生产企业或者具备资质的药品经营企业代为销售药品，约定销售相关要求，督促其遵守有关法律法规规定，并落实药品溯源管理责任”存在明显冲突。
此外，实践中，持有人和生产企业在各省药品集中采购招投标中的主体资格、两票制对委托生产药品如何适用、持有人和生产企业分离对地方财政和税收的影响等等现实问题都需要进一步的厘清、明确和调整。流通销售领域的关系不理顺，MAH制度就难以生根开花。
持有人的产品责任和担责能力：
与其他大法的修订、解释或协同
MAH制度的责任原则，持有人需对药品整个生命周期负责。因此，持有人的责任主体地位和担责能力就显得尤为重要。
(1) 责任主体：按照我国现行的《产品质量法》和《侵权责任法》，一旦出现药品质量问题，对患者造成伤害的，药品的生产者、销售者应当承担责任，受害者可以向生产者，也可以向销售者要求赔偿。
《试点方案》明确规定“批准上市药品造成人身损害的，受害人可以向持有人请求赔偿，也可以向受托生产企业、销售者等请求赔偿。属于受托生产企业、销售者责任，持有人赔偿的，持有人有权向受托生产企业、销售者追偿；属于持有人责任，受托生产企业、销售者赔偿的，受托生产企业、销售者有权向持有人追偿。具体按照《中华人民共和国侵权责任法》等的规定执行。”
但是，《产品质量法》和《侵权责任法》的法律地位高于《试点方案》，为防止持有人逃避责任，亟待《药品管理法》修正案的通过。同时，从法律的完整性和统一性来说，《产品质量法》和《侵权责任法》应当尽快作出修订或司法解释，将MAH持有人纳入责任主体。
(2) 担责能力：对于研发机构或者轻资产的研发导向性企业来说，产品责任的风险管理至关重要，持有人的担责能力直接涉及到患者权益保护和公共安全机制。
参考发达国家对持有人担责能力的管理，主要通过救济基金和商业保险两种手段。例如，美国是市场经济和保险制度较为发达的国家，持有人一般通过主动购买商业保险的方式分担风险；而日本采用的是风险救济基金的模式，基金来自于政府的补助、企业的缴费以及社会的捐助。
我国在MAH制度试点阶段，上海浦东张江高科技园探索设立了风险救济基金的模式，为区内的持有人提供风险救济保障，同时还鼓励企业购买商业责任险，并提供保费补贴。据笔者不完全统计，截止到本文日期，国内市场有安达保险公司、太平洋保险公司和北京中卫保险经纪公司提供相关的责任保险。保险制度尚未发展成熟且覆盖有限，亟需针对MAH制度出台商业保险措施和指导方案，为MAH制度的成功实施保驾护航。
有关“第三部分：医疗器械MAH制度概况和展望”，请期待下篇……
注释：
1:《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》所提到的10项具体要求包括：落实持有人法律责任、整合技术资源、促进专业化规模化生产、允许持有人多点委托生产、允许持有人自行或委托销售药品、加快试点企业有关申报注册品种的审评审批、持有人应开展药物警戒和年度报告、试点区域内药品生产企业可参照试点内容管理/完善两地药品监管责任、积极探索试点模式和及时总结试点经验等。
2:参见2018年10月26日中国人大网：国务院关于《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》实施情况的报告。
3:参见《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》。
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