XCell ATF®进入中国10周年：来自行业先行者的回答

XCell ATF®技术和产品进入中国市场已经10年了！

这10年是中国生物制药行业快速发展的10年，虽然前进的道路上充满着坎坷和挑战，但是也涌现了一批国内乃至国际领先的生物制药/生物技术公司及合同开发和制造组织（CDMO）。Repligen非常荣幸能与诸多创新公司携手并进，共同成长。

在这10年里，细胞灌流培养或XCell ATF®技术是如何帮助大家实现更高的效益的？连续生物生产和强化工艺当前发展如何？大家对未来的生物工艺技术又有何期许？让我们看看来自行业先行者的答案！

阚子义 博士

首席技术官

嘉和生物

 阚子义博士在全球及国内制药和生物技术公司拥有丰富经验，专注于项目CMC开发及管理、分析开发及GMP质量体系建设。曾任美国辉瑞（Pfizer）公司全球大分子中心资深首席科学家、美国艾尔建（Allergan）公司生物制药部门资深科学家、丽珠单抗质量及CMC副总裁。

▷ 您最初是如何了解到细胞灌流培养或XCell ATF®细胞截留装置的？

阚：就我本人来讲，虽然之前通过行业内的同行以及一些会议的报告了解过细胞灌流培养和XCell ATF®这个技术，但确实是在来到嘉和之后，才真正接触到和开始使用这个产品，并且围绕这个产品，加上公司之前的开发基础，做了不少与之相关的工作，包括这个工艺本身、上市工艺验证、工艺控制，以及质量体系和CMC体系的建立、报产资料准备、批准前动态核查等等。

▷ 贵公司最初决定采用细胞灌流培养或XCell ATF®细胞截留装置的主要驱动力是什么？

阚：我们公司的创始人在Amgen工作的时候，曾使用过XCell ATF®这个产品，所以对这个产品的应用、性能和所能实现的效益非常了解了，这也是我们开始的3个项目都基于灌流技术的原因。我想，嘉和应该算是行业内在连续工艺方面的先驱了。 另外一方面，也在于应用的优势，主要是提高产能，即在现有工厂的规模条件下，使产能翻倍，甚至翻数倍。从临床到商业化生产阶段需要产能的放大，一般公司会采取提高生物反应器体积的方式，来达到规模放大的目的，而我们采用的方式是在原有的生物反应器规模的基础上，通过增加XCell ATF®，来达到所需的产能要求。这可以避免为了配合更大的生物反应器而建造新的、占地更大的工厂，降低了固定资产的投入，这对于当时还是初创公司的我们来说，是一个非常有利的选择，因为可以将这部分“节省”的资金投入到更迫切需要的方面。 我们在云南玉溪建设的新工厂也是基于灌流培养技术的，我们目前报产的几个产品的技术路线就是在上海进行从研发到中试的灌流开发，然后在玉溪做规模放大、生产关键临床（pivotal或phase III）用药、上市工艺验证、报产+商业化生产。

▷  细胞灌流培养或XCell ATF®细胞截留装置给您和贵公司带来的最大收益是什么？

阚：首先，产能的提高是非常大的。当然行业内一个普遍的顾虑是灌流中更高的培养基用量，会抵消产能提升带来的收益。但是随着培养基的优化，特别是我们自主研发加国产生产，培养基不再是一个主要的限制因素，而且供应链管理也相对容易；其次是上面提到的单位体积生产力，在不增加更大体积生物反应器的前提下，获得所需的产量，这非常有助于提高工厂的灵活性；最后，我想说的是操作的风险或失败率，对于产量要求较高的产品，如果使用传统的批次或补料分批工艺，可能需要15,000L体积的生物反应器，一旦发生污染或其它培养事故，将造成巨大的损失；而如果使用灌流，生物反应器的体积可以缩小数倍，甚至数十倍，更小的反应器体积，更便于人员操作和管理，继而降低失败的风险。而且对于生产运行，一般都设有平行的备选系统，如果是小体积的反应器，可以在发生运行故障之后，更快地运行备选方案。

▷  您是如何看待工艺强化或连续工艺在当前行业内的现状的？

阚：嘉和已经在细胞灌流培养技术上做了很多的投入，也做了很多的工作，包括不同的应用，比如连续的长时间灌流以及浓缩补料分批，也包括从工艺开发到中试、再到早期临床和晚期临床的不同生产规模。我们后续也会在这样技术上做更多的投入。

 我们现在的一个关注点是N-1灌流，因为我们现在开发的双抗项目，通过细胞株构建的优化，表达量得到了显著的提高，比如>7g/L，对于这样的项目，可能补料分批是一个更好的选择，因为相比灌流来说，其操作的复杂性还是相对较低，但我们可以通过N-1灌流这样的策略，高密度接种来进行补料分批工艺的强化，缩短每次生产循环的时间（cycle time），提高设施的利用率。这可能是近几年，抗体生产工艺领域的一个主要发展趋势。

▷  您对生物工艺领域的新技术有什么期待吗？或者您最期待出现哪些有可能解决您目前所面临挑战的新技术？

阚：基于抗体的产品越来越复杂，目前，已经有很多公司在开发双特异性抗体，也有公司在开发三特异性、甚至更复杂的结构，例如我们嘉和的CD20/CD3双抗和EGFR/cMet/cMet三抗。虽然针对单克隆抗体的生产工艺，比如包括Protein A和离子交换的下游纯化工艺，基本已经标准化了，但是这样的工艺是否适合具有更复杂结构的产物，或者能否像用于单抗时那样高效，仍是有待讨论的问题。双抗、三抗表达过程中错配率高，分子特性比单抗更复杂，分子稳定性、聚体形成、在CEX和AEX上的behavior都是现存的问题，导致下游得率偏低，最终的产出就商业化而言，也还存在问题。希望基于ATF的灌流工艺在提高多特异性抗体产出上、实现商业化规模上有所贡献（一方面能够提高源头培养总蛋白的产出，另一方面利用灌流工艺的快速收获来克服产品稳定性等问题，减少聚集、提高CEX和AEX的收率，实现产能的提高）。

 另外，对于细胞培养而言，目前可以实现的更高的细胞密度已经对生物反应器造成了一定的挑战，比如溶氧的维持，所以，对于未来可能进行的更具挑战性的培养工艺或者特殊的培养目的，需要控制水平更高的设备；而这不仅仅针对生物反应器，对于整个工艺流中的所有单元操作设备，也是如此。

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