Webinar | 高浓度抗体制剂的UF/DF工艺开发挑战和应对策略
抗体类产品是极具吸引力的治疗药物模式，因为它们对抗原的特异性高于小分子，此外还有显著改善的半衰期以及有利的活性，例如效应器功能。然而，由于它们的生物物理特性，给药主要限于静脉和皮下 (SC) 注射，在许多临床和商业背景中，后者通常是首选，因为它易于患者使用，但每次注射的体积限制为1 - 2mL。当需要较大剂量时，体积限制会要求使用高度浓缩的蛋白质溶液，最高可达150 - 180 mg/ml或以上。在这些浓度条件下，与其自我相互作用相关的生物物理特性可能会成为工艺的限制因素，例如抗体的聚集、溶解度和粘度。
每年上市的基于mAb的药品数量及其各自的蛋白质浓度概况。单抗(黑色圆圈)、抗体偶联药物ADC (蓝色菱形)、单抗片段(绿色方块)以及其它变体，如BiTE®(双特异性T细胞衔接器；由不同抗体的两个单链可变片段(scFv)组成的融合蛋白以及免疫偶联物(红色三角形)。符号的大小反映了上市产品的数量(°1、o 2和O 3个产品) (W.Jiskoot, et al., 2022)。
超滤/洗滤（UF/DF）步骤在高浓度抗体制剂的生产中起着关键作用。该步骤位于典型纯化工艺流程的末端，将目的产物浓缩至其目标值并将其置换到所需的制剂缓冲液中。满足药物制剂最终赋形剂浓度目标和/或规格对于通过匹配生理渗透条件以确保患者安全给药，同时保持药物功效和延长保质期至关重要。为了实现这些结果，有必要克服高浓度药物底物生产中遇到的几个主要障碍，包括UF/DF过程中的赋形剂漂移、压力降限制、剪切和聚体的形成、以及收率和残留体积挑战。具体来说，药物底物浓度越高，相对于洗滤缓冲液的目标pH值和赋形剂浓度漂移越大，观测到的漂移是Donnan排除和体积排除效应的结果。更高的浓度会导致粘度显著增加，从而大大增加通过切向流过滤(TFF)设备的压力降，提高泵送物料所需的动力。更高的粘度也需要添加降低粘度的赋形剂，以方便皮下注射。UF/DF后的回收操作也具有挑战性，因为只能使用尽可能低的缓冲液来冲洗系统，以避免稀释。最后，高浓度也会促进聚体的形成，这是由于更高的分子聚拢/自交联所致。
本次讲座将介绍在高浓度制剂开发中，UF/DF的挑战以及应对策略，包括膜技术的选择、工艺参数的影响和优化、以及一次性使用 vs. 重复使用设备的可比性和经济性评估。
主讲人
肖凯珩
Religen生物工艺应用专家。毕业于北京工业大学，技术转移专业硕士。毕业后曾在百泰生物药业有限公司中试部门负责单抗下游生产工艺的开发工作，主导开发多个单抗下游生产工艺；随后加入北京康亿瑞生物负责主管细胞治疗实验室；在加入Repligen前于PALL和上海朗脉洁净技术服务多年，参与了多个产业化项目。拥有超过10年的生物制药行业经验，熟悉洁净工程领域，熟悉生物制药和基因治疗下游工艺的开发、优化、放大和生产。
参考文献：
W.Jiskoot,A.Hawe, T.Menzen, et al., Ongoing Challenges to Develop High Concentration Monoclonal Antibody-based Formulations for Subcutaneous Administration: QuoVadis? Journal of Pharmaceutical Sciences, 2022, 111:861-867.
J.M.West,H.Feroz, X.Xu, et al., Process analytical technology for on‐line monitoring ofquality attributes during single‐use ultrafiltration/diafiltration.Biotechnology & Bioengineering, 2021, DOI: 10.1002/bit.27741.
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