B村资讯丨开拓药业全球首个外用AR-PROTAC获得FDA临床试验许可！

继福瑞他恩获FDA临床试验许可后，开拓药业自主研发的另一款靶向雄激素受体的药物GT20029也获得了FDA临床试验许可，用于治疗雄激素性脱发和痤疮。GT20029是开拓药业基于蛋白降解嵌合体（PROTAC）技术自主研发的靶向新型雄激素受体的药物，同时也是全球首款进入临床阶段的外用PROTAC化合物。

雄激素受体通路过度活化是导致雄激素性脱发和痤疮发病的重要原因。GT20029通过降解雄激素受体蛋白可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。临床前研究显示，GT20029的有效性优于其他小分子AR抑制剂，且不会引起过度药物蓄积及明显的副作用。在达到疗效的同时，与现有的口服抗雄激素疗法相比，GT20029还能够有效避免全身接触药物，以减少或避免口服雄激素信号通路抑制剂的副作用，为雄激素性脱发及痤疮患者提供更多临床选择。

蛋白降解嵌合体（PROTAC）是一种杂合双功能小分子化合物，通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶拉近，利用泛素−蛋白酶体途径特异性的降解靶蛋白。PROTAC的结构像一个哑铃，通过一个“连接器“（linker）连接“兴趣蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”。作用过程就是细胞将不用的文件（异常蛋白质）交给秘书（E3酶），盖上作废章印（泛素化）扔到碎纸机中（蛋白酶体）。

PROTAC药物可以调动人体自身的天然蛋白降解系统，因此可以针对“不可成药”或“难以成药”的靶点进行药物开发，具有较高的安全性和广阔的应用前景。然而，当前PROTAC技术尚有诸多问题亟待各位客官解决，例如三联体成药性差，PROTAC分子量大，三联复合物形成困难，可用的E3泛素连接酶数量有限，脱靶毒性等问题。（相关阅读：小2说丨PROTAC技术会是小分子药物重振江湖的秘诀嘛？）

据不完全统计，目前全球基于PROTAC技术的研发管线60多个，而在今年3月发表于《Nature Reviews Drug Discovery》的PROTAC评论文章推测，2021底全球至少将有15款PROTAC药物进入临床阶段。

放眼全球，PROTAC技术领域布局也出现跨国制药企业的身影，比如赛诺菲、渤健、葛兰素史克、百时美施贵宝、辉瑞、阿斯利康等通过合作和自研的方式参与其中。此外，像Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等创新公司也是该领域的佼佼者。

在B村PROTAC的研发热情高涨，开拓药业在该领域的研发可谓是一马当先。今年4月，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准GT20029开展I期临床试验，用于雄激素性脱发和痤疮的治疗，预计本月完成临床试验的首例受试者给药。此外，B村的另一位客官亚盛医药也与密西根大学达成合作协议，获得一项基于PROTAC技术开发的MDM2蛋白降解剂的全球独家权益。B村客官盛世泰科也与美迪西联手探索PROTAC技术在临床治疗中的应用。

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