一致性|基于溶出曲线的生物等效豁免
生物等效性研究从考察药物体内吸收情况，来确认产品质量、安全性及疗效与原研药的一致性，是一种惯用的做法。 但在某些情况下，可以不考究或免除生物等效性研究。申请免除生物等效性研究，应该提供详实、充分的相关资料，否则，仍需要进行生物等效性研究。
今年4月8日，国家CFDA发布了“人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）通知”似乎成为了制药行业可望而不可即的福音。目前国内在生物等效豁免研究几乎属于空白，而国外的经验和政策就尤为值得借鉴。
作为前FDA高级评审官，美国Reg-Strategy咨询有限公司总裁吕东浩博士深谙美国生物等效豁免指南，他指出，美国的生物等效豁免不限于仿制药，还包括505(b)(2)新药，甚至还包括复方制剂。
文|吕东浩
FDA生物等效豁免指南
以默沙东的降胆固醇新药Liptruzet为例，该药是依折麦布阿托伐他汀复方制剂，2013年获得FDA批准上市，但是在2009年递送审评的的时候（申请号NDA200153），遭到FDA的拒收，FDA当时给出的意见主要有两点：
第一，需要多点溶出试验
该药的桥接试验需要做溶出曲线，对于一个临床的批次与最后生产批次之间有一个桥接，而这个桥接必须有一个多点的溶出曲线，实际上就是一个生物等效豁免的概念。因为临床试验使用的批次与最终生产的批次可能存在生物不等效，需要通过多点的溶出曲线评估其生物等效性。
第二，稳定性试验
稳定性试验也都有溶出曲线的问题，早期批次的药物与后面生产批次的药物，也要多点溶出曲线来桥接。所以说生物等效豁免已经已经超越了单纯仿制药的范畴，实际上新药研发也存在生物等效豁免的问题。之前业内谈论比较多的生物等效豁免是指仿制药的生物等效豁免，实际上新药，包括505(b)(2)新药，的生物等效豁免也很重要，也能够通过溶出曲线和计算来评估。
那么，该如何判断所做药物是否应该做生物等效？一般而言，仿制药、新药改良以及复方制剂都会存在生物等效试验的问题。可以参考药物BCS（生物制剂分类系统），来判断是否需要做等效性试验，什么样的情况可以通过溶出曲线以达到生物等效豁免，什么情况下做溶出度A，什么样的情况做溶出度B或者C不同的实验分类。
生物等效豁免往往是以BCS为基础，结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度，就变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响进行综合分析之后方可考虑。BCS和基于BCS的生物等效性豁免的概念自推出以来，已陆续得到美国、WHO、和欧盟监管机构的认可，应用基于BCS的生物等效性豁免可以节约药品的研究成本和时间，在保证药品质量的同时加快药品的可及性。
BCS是按照制剂的水溶性和肠道通透性来将药品分类的一个科学结构。结合药品的溶出，BCS考虑了三个决定速释固体口服制剂的药物吸收率和吸收程度的主要因素，他们是：溶出度，溶解性和肠道通透性。根据BCS，药品被分为以下几类：
第一类：高溶解性高渗透性
第二类：低溶解性高渗透性
第三类：高溶解性低渗透性
第四类：低溶解性低渗透性
此外，IR固体口服制剂也按照溶出速度快慢分类。在这个框架之内，若满足特定条件，BCS能够被当做一个药物发展工具，来帮助主办方判定争取生物等效豁免的要求。
速释制剂的生物等效豁免（一般与特殊情况）
什么样的情况可以实行生物等效豁免？以速溶制剂为例，FDA体内生物利用度和生物等效性豁免指南中声明，若按以下方式，速释口服制剂能在30分钟内溶出标示量的85%或更多，则该制剂被认为是速溶的：(1)0.1mol/L盐酸或者无酶的人工胃液中；(2)pH4.5缓冲液；(3)pH 6.8缓冲液或者无酶人工肠液。如果是15分钟内溶解度超过85%，那就可定为高速溶类。
对做这一类溶出度的实验也有规定，至少应评估12个制剂计量单位来支持生物豁免请求。收集样品时应提供足够的时间点间隔（例如5，10，15，20，30分钟）以更好地确定制剂的溶出特性。
一般而言，质量控制溶出曲线只需要做一两个点就够了，但是如果要生物等效豁免，就必须做多点溶出曲线。而且对曲线上在哪个多点都有要求，多点溶出度比较可以有多个用途，例如国内学习的是仿制药的生物等效豁免，申报后的改良以及多剂量规格的生物等效豁免。
当比较被测试剂和参比制剂时，应使用相似系数(f2)来比较溶出特性。相似系数是误差平方和的对数平方根的倒数变换，是两个曲线之间溶出百分率的相似性的表征。
当然，不是所有的情况都能用上述公式计算出来，首先日间标准偏差（RSD%）不能太大，但是国内企业在操作过程中存在困难，因为我们的原研药来源困难，即使买到原研药也很可能都是快过期的，如果做溶出度，往往RSD会比较高，如果是自研药还好，但是如果是外购的原研药，就可能存在RSD偏大的问题。做溶出曲线，取点也很重要，到底应该取在什么地方，也是十分讲究的。溶出曲线从某种角度来说是质量控制的手段工具，而生物等效豁免具体来说溶出曲线需要取点3个以上，一般是5个点，溶出曲线也是按照5点来算。
当f2值≥50时认为两个物质有相似的溶出特性。为了可以使用平均值，则变异系数在最早时间点时不应超过20%，在其他时间点不应超过10%。请注意，当使用上述种溶媒时，若被测制剂和参比制剂都能在15分钟内溶出标示量的85%，则不必要利用f2检测比较相似性。
对于速释制剂FDA有相应的指南（Biowaiver）可以参考，Biowaiver 通常就是指，用完善的体外测试替代和免除以往必做的体内生物等效性/利用度研究：或称为体内生物测试豁免法。
指南指出，当IR固体口服制剂的体内溶出度具有较高的溶解性，药物吸收的速度和程度是不可能依赖于药物溶出度的。因此含有上述第一类和第三类药物可以不用做BA和BE，只要辅料变动不是很大。但是如果辅料改动很大，就需要做。
对于国内企业而言，很多时候并不了解国外的相关法律法规，有些药物没有明确指出可以豁免的，其实也可以讲道理阐述清楚该药为什么可以生物等效豁免，只要理由和论证充分，FDA还是可以接受的。
FDA 指南 (SUPAC-IR，SUPAC-MR) 对于生物等效豁免也很有用。就有溶出度的应用应符合以下情况：
情况A:溶出介质为900mL 0.1N的HCl，药品15min内溶出限度达到85%;
情况B：取样点为15，30，45，60和120min或至达到稳态。
情况C: 多点取样选取水、0.1N的HCl，以及美国药典规定的3种pH分别为4.5，6.5和7.5的缓冲介质为溶出介质，取样点应选择15，30，45，60和120分钟。
延伸阅读：
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