写意报告｜新冠肺炎药物临床疗效评价，RCT or RWE？

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整理 / @Galleries

编辑 / @西米

本文共计3638个字，预计阅读时间需要4分钟。

 01一款特效药的标准和过程

新冠肺炎到现在为止还没有特效药，作用机制也有待完善。疫情当下，神药在哪？

据中国临床试验注册中心官方网站记载，自1月23日至2月15日，全国共有116项（截至发稿前，这一数字已增至200余项）关于新冠肺炎的临床试验正在进行，涉及到80多个产品。

从研究类型来看，这些试验绝大多数是干预性研究，少部分是观察性研究；从产品类型来看，大部分是西医西药制剂，少部分是中医药产品。一方面，寻找新药的迫切心情可以理解，但现阶段投入巨额资金，开展数量如此多的新冠肺炎临床研究，却缺乏一个统一的框架和标准去评估。

什么是好药，乃至“特效药”，随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）是一个衡量的金标准。

RCT之所以被认为是疗效评估的金标准，是因为有随机、对照、双盲三大法宝。随机能够保证研究开始前不同分组的患者基线平衡；盲法能够保证研究进行过程中，病人被相同的对待，客观的评估；对照更是因果推断的基础，没有对照就没有疗效。按疾病自然进程，不用药疾病也可能自愈。

新药研发是一个耗时长、分阶段的过程，由临床前研究到临床研究，临床研究又分为I期、II期、III期，IV期，先后解决不同的研究问题，I期试验先了解药代PK，药效PD，主要是从药理学和毒性来确定II期推荐剂量RP2D；II期试验在此剂量下证明是否有初步疗效（POC），并继续探索剂量优化（dose range study），找到最优剂量，在III期试验进一步扩大人群确证在研药品是否有效且安全。非特殊情况，不会一开始就做III期研究，这样与科学探索的过程相背，也不符合保护受试者的原则。

02瑞德西韦的RCT设计

以瑞德西韦（Remdesivir）为例，尚未进行治疗新冠肺炎的II期临床试验，为什么其可以直接进行III期RCT研究？申博士认为有以下几点原因：

a.从机制方面来讲，虽然最初的研发目的是埃博拉病毒，但瑞德西韦已在体外和体内的动物模型中证明对中东呼吸综合症（MERS）和非典型肺炎（SARS）病毒病原体的活性。这两种病毒也是冠状病毒，在结构上与新冠类似；

b.瑞德西韦针对其它适应症的开发已经进行到III期阶段，所以对其毒性和剂量已经有了一定了解；

c.美国和法国有使用瑞德西韦对新冠肺炎病人进行治疗，其症状得到明显改善的个案报道。

• 瑞德西韦RCT的主要难点

考虑到新冠肺炎作用机制、致病过程、治愈标准等都存在一些不确切的因素，瑞德西韦的RCT也面临很多难点：

a.设计难：

研究人群：核酸阳性/CT确诊？起病8天以内？

治疗时间：9天是否合适？观察至什么时间？

终点指标：临床恢复时间是否能够敏感客观反映疗效差异？是否应该同时观察病毒载量等病毒学指标？

b.入组难：

入排太严：比如入组前30天未接受过其他针对本病的治疗

入组速度：当前湖北地区医疗资源紧张，非湖北地区病人很少

c.时间长：

结果慢：最快也要到4月底，现在的病人不能受益.

人民的希望在哪？是否有方法能快速又相对可靠地找到有效的药物？

03

是否可以采用RWE？

当前已有许多临床治疗新冠肺炎的数据。比如中国CDC在《中国流行病学杂志》上发表的6万多人的新冠流行病学调查，同时很多医生积累了一些治疗新冠肺炎的经验。如何利用这些真实世界数据（real world evidence, RWE），发现可能有效的治疗和药物，是业界急切关心的话题。

有人可能认为，因为没有进行随机，RWE观察性研究得出的疗效判断没有意义，证据强度欠佳。但是近些年，RWE观察性研究的技术飞速发展，在数据治理、研究设计、统计分析等方面，已有比较成熟的技术和评估框架。正因此，NMPA已于2020年1月7日发文，将RWE作为药品研发与评审的重要支持。

RWE的技术很多，下方的案例仅从统计分析的角度，简单阐释了反事实因果推断的框架，倾向性评分（Propensity Score）的定义，倾向性评分配对（Propensity Score Matching）和倾向性评分权重（Inverse Probability Treatment Weighting）的原理，简要说明通过倾向性评分，可以使RWE达到准RCT的效果。

具体到研究执行层面，研究者发起的RWE研究，首先需要符合以下三个原则，即伦理、科学、高效。

a.伦理：能不能做这项研究？病人的风险和获益？

b.科学：研究需要有很好的方案设计和执行

c.高效：合作过程中，基于团队的能力进行最合适的搭配

对应这三个原则，重点考量的因素如下：

a.方案讨论

即使是观察性研究，在研究目的，研究要收集的数据指标等方面也要达成一致，尤其是多中心的研究。

b.数据收集

这是一个非常重要的考量点不能忽略。在研究刚开始的时候，研究者就应该与数据管理或统计分析人员达成一致，收集哪些数据，如何收集，由谁收集。考虑到人力因素，研究者发起的研究可以不设计CRF，直接从医院信息系统抓取到新的数据库。

• 避免把所有的数据汇集在同一个数据集中，应该按照数据性质和用途分类存放在不同数据集中。

• 在收集数据时，需按照时间顺序记录。

• 记录原始变量值，尽量避免数据收集时就进行临床判断或衍生变量的计算。

• 可以利用医疗大数据技术，对医院信息系统进行整合、治理、标准化，建立通用数据模型（CDM）为基础的医疗科研数据平台。在这些平台上，自动提取本研究所需要的数据，提高收集数据的效率、质量和范围，使研究证据强度整体得到极大提升。

c．数据分析

在与研究者合作时，数据分析人员需要熟悉整个临床研究流程，对数据清理，数据管理，数据分析，结果报告都有较多经验，以及与研究者沟通优化分析方案和进行统计学和临床两方面解读研究结果。

不同数据收集方式的对比

 04疫情当下是选择RCT还是RWE？

通常情况下，RCT与RWE是相对统一又相对独立的。

RCT可以更多地利用RWE的工具，以不同的方式收集更多的数据，更充分地利用医疗机构各种HIS系统中的数据；RWE也应该更多的去参考RCT设计的原则，以保证结果的可靠性。

疫情当下，进行RWE研究，有其独特的优势，值得推荐：

a.RWE可以更多地去观察新冠肺炎的患者，更加全面详细地了解这个疾病；

b.RWE能够快速的得到结果，并且做出相对客观的疗效比较评（comparative effectiveness research）, 比个案报道，或者单组疗效观察，证据强度有显著的提高；

c.RWE初步证实药物有效，可以为以后进行RCT研究提供了很好的方向。

总体而言，当前疫情紧迫，医疗资源紧张，时间压力巨大，利用已有的临床数据，采用真实世界证据RWE的方法和技术，科学、快速、初步地对药品疗效进行评估，能够使当前患者获益，并且为今后的药物研发提供方向和证据。当前情形下，RWE和RCT深度结合是最优策略，避免大量医疗资源浪费，充分保证患者获益，最终找到治疗方法和药物，战胜疫情。

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申立军 HLT首席生物统计学家

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