【华山感染·病例】反复间歇低热伴巨脾为哪般？
编选自《翁心华疑难感染病和发热病例 2017》
原创：徐斌 黄玉仙 张文宏
病史摘要
患者，男性，48岁，安徽金寨县人，土木建筑工人。
主诉：反复间歇性低热伴左上腹部胀痛2月余。
现病史：2014年2月中旬无明显诱因下出现反复间歇性低热，伴左上腹部胀痛不适，持续约10余分钟后可自行缓解，弯腰时较著。少量进食后即感腹胀，无其他不适症状。2014年3月18日就诊于当地医院，查血常规提示WBC： 0.9 x 10^9/L、Hb：58g/L、PLT：68 x 10^9/L，腹部CT提示脾脏重度增大。遂于2014年4月1日转诊某大学附属医院，行骨髓穿刺检查，涂片示：骨髓有核细胞减少；骨髓活检示：可见大量组织胞浆菌样物质（分布于胞内和胞外），组织胞浆菌病不能排除，淋巴细胞增生及浆细胞增多，淋巴浆细胞性淋巴瘤/Walden-strom巨球蛋白血症需排除，为进一步明确诊断，以“脾脏肿大原因待查”收入我院。
既往史：患者系土木建筑工人，长期野外工作，并有多次蚊虫叮咬史。入院前1月右侧胸背出现部带状分布的簇状水疱样皮疹，外院给予伐昔洛韦抗病毒治疗后现已全部结痂，否认肝炎、毒物接触、饮酒等其他既往病史。
入院查体：体温37.1℃，血压120/70mmHg，呼吸20次/分，心率88次/分，神志清，精神可；皮肤巩膜无黄染，全身皮肤黝黑，面部及双侧手臂可见色素沉着，双侧大腿背侧可见散在暗色的陈旧性皮疹。无肝掌蜘蛛痣，双侧颈部及腋下可扪及数个淋巴结，大者呈黄豆状、质软、活动度好、与周围组织无粘连，局部皮肤无红色、疤痕、破溃。肝肋下5cm，质地中等，脾最远端于前正中线+5cm触及，轻触痛，肝及双肾脏无叩击痛，双下肢无水肿。
实验室检查：血常规：红细胞 2.50x10^12/L↓，血红蛋白 69g/L↓，血小板 68x10^9/L↓，白细胞 0.78x10^9/L↓，网织红细胞 1%。外周血涂片：淋巴细胞 40%，单核细胞 14%↑，嗜中性粒细胞 44%↓，异形淋巴细胞 2%。Cooms试验： IgG ++。血白蛋白：28g/L，血球蛋白：93 g/L。血κ-轻链：13.80g/L↑，λ-轻链：6.88g/L↑，尿-κ-轻链 259mg/L↑，尿-λ-轻链 113mg/L↑，血、尿免疫固定电泳：阴性。血β2微球蛋白：9.54mg/l↑，尿B2微球蛋白 49.40mg/L↑，尿α1微球蛋白 63.90mg/L↑，尿微量白蛋白 7.02mg/L。蛋白电泳：白蛋白27% ↓ ，α2球蛋白4.1% ↓ ，β球蛋白5.3% ↓ ，γ球蛋白60.7%↑。血免疫球蛋白：IgA 0.69g/L↓、IgE 203.52ng/ml、IgG 62.80g/L↑、IgM 2.51g/L↑。尿免疫球蛋白G 38.80mg/L↑。自身抗体：ANA 1：3200，核型：颗粒，核仁，CCP抗体：5.20RU/ml↑，PR3：20.50RU/ml↑，AMA、ANCA等其他自身抗体阴性。C3：0.49g/L↓，C4：0.09g/L↓。CRP：12.80mg/L↑，铁蛋白：136ug/L, ESR：34 mm/h↑，类风湿因子：38 IU/mL↑。HBsAg (+)，HBeAb (+)， HBcAb (+)，HBV-DNA 1.08 x 10^5 IU/ml，余肝炎病毒标志阴性。APTT：42.90秒↑，D-二聚体：2.01↑，FDP：4.60μg/ml，Fib：2.2340g/L，PT：13.70秒↑，INR：1.25↑。T细胞亚群：CD3+ T：60%，CD4+ T cell：27%↓，CD8+ T cell：33%，CD4+/CD8+：0.82↓，CD19+Total B：30%↑，Total NK：5%，T+B+NK：95%。血培养、T-SPOT.TB、G试验、尿粪常规、肿瘤标志物、肝酶、LDH、肾功能、电解质、心肌标志物、心肌酶谱、血糖等基本正常。
特殊检查：胸部CT平扫：两肺纹理增多，右肺下叶纤维灶；右侧腋窝多个小淋巴结。上腹部CT增强：1.肝脏肿大，2.脾脏重度肿大。下腹部CT增强未见异常。外院骨髓活检经我院病理科会诊：骨髓活检示6～7个髓腔，部分髓腔造血细胞明显减少，部分髓腔造血细胞约30%～40%，巨核细胞偶见，HE染色切片中造血细胞未见明显异常，浆细胞略有增多。
临床关键问题及处理
患者的临床特点有哪些？
1）患者中年男性，既往体健，有长期野外工作史及多次被虫叮咬史；
2）反复间歇性低热，但全身中毒症状非常轻微；
3）全身皮肤黝黑，双侧大腿背侧可见散在暗色皮疹，颈部及腋下可扪及数个肿大淋巴结，肝脾显著肿大；
4）外周血三系显著下降，且以粒系减少最为明显，外院骨髓活检示部分髓腔造血细胞明显减少；
5）高球蛋白血症，血清白/球蛋白倒置，球蛋白高达93 g/L，血γ球蛋白60.7%↑，IgG 62.80g/L↑，但血、尿免疫固定电泳阴性，提示多克隆增殖；
6）ANA、CCP抗体及PR3升高，ESR、CRP等炎症指标升高，C3、C4下降；
7）外院骨髓活检示：可见大量组织胞浆菌样物质（分布于胞内和胞外），组织胞浆菌病不能排除，淋巴细胞增生及浆细胞增多，淋巴浆细胞性淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症待排。
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诊断及鉴别诊断是什么？
患者的表现涉及血液、免疫、肝脾等多个系统及脏器的异常，到底是一元论还是多元论？查体发现脾脏肿大超过前正中线，属于高度脾大，即巨脾，从巨脾的鉴别诊断角度出发，需考虑以下疾病可能。
1）感染：患者有长期野外工作史及虫咬史，反复间歇性低热，肝脾明显肿大，但肝酶无明显异常，无肝硬化表现，肝炎病毒血清学指标阴性，骨髓活检提示：可见大量组织胞浆菌样物质。虽然许多感染性疾病可伴发肝脾肿大，但以反复间歇性低热、巨脾为突出表现的感染性疾病并不多。由于患者外院骨髓中出现大量组织胞浆菌样物质，而利什曼病、组织胞浆菌病、马尔尼菲青霉病均可引起低热、巨脾，临床症状相似，极易误诊，故需要对上述疾病进一步鉴别诊断。
2）血液系统疾病：患者血三系明显下降，肝脾明显肿大，高球蛋白血症，外院骨髓病理曾疑及“淋巴浆细胞性淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症”，但血尿免疫固定电泳阴性，骨髓未发现淋巴瘤细胞，骨髓浆细胞比例无异常，血IgM无显著升高（<10g/l）,故血液系统疾病引起巨脾无依据。
3）自身免疫性疾病：患者ANA高滴度，CCP抗体及PR3升高，ESR、CRP等炎症指标升高，C3、C4下降，结合三系下降、皮疹等临床表现，应注意与自身免疫性肝炎、SLE、Felty综合征等自身免疫性疾病相鉴别，但上述疾病大多数患者脾脏仅轻到中度增大，同时可伴有其他特殊临床症状，结合本病例特点，也无法用其他免疫性疾病来解释。
入院后诊疗经过
为明确诊断，患者再次于4月18日两次行骨髓穿刺均干抽，但骨髓活检示十来个髓腔，其中6个髓腔内细胞数达60%左右，巨核细胞可见，并见成熟嗜酸性粒细胞散在分布，浆细胞相对增多，约占5-7%，部分组织细胞浆内及细胞外可见细颗粒状物，约2-3um，结合特染，倾向利什曼原虫感染，组织胞浆菌病不能除外。
为进一步明确是否利什曼原虫感染，我们将患者的血送往上海寄生虫病预防控制所进行利什曼原虫抗体检测，结果回报血清利什曼原虫抗体阳性。同时为除外血液系统肿瘤，患者于5月4日行右颌下肿块穿刺，提示仅见少许颌下腺组织，淋巴细胞，未见肿瘤细胞。由于前期多次骨穿均干抽，而骨髓活检难以区分利什曼原虫感染或组织胞浆菌病，遂于5月6日再次行骨髓穿刺，仍干抽，同时行骨髓组织滚片检查，并于5月9日于大腿背侧皮疹处行皮肤活检。5月12日骨髓组织滚片检查示找到疑似利什曼原虫。
追问病史，患者曾至陕西、甘肃等多个省份并长期野外露营及作业，有蚊虫叮咬史，结合利氏曼原虫抗体阳性，故初步诊断为“内脏利什曼病”。5月14日皮肤活检病理（图 1）回报：表皮棘层肥厚，真皮内部分区域胶原束增粗，真皮浅、深丛部分细血管周围小片状淋巴、组织细胞浸润伴个别浆细胞，组织细胞内外可见蓝灰色无鞭毛体，结合临床，附合利什曼原虫病。至此，患者“内脏利什曼病”确诊。
患者5月12日 起予两性霉素B脂质体 （锋克松）50mg/d治疗，5月14日起加量至150mg/d，治疗至5月20日结束，总量1050mg（21 mg/kg）。复查血白细胞较前好转（2.35x109/L），血清球蛋白明显下降（47g/L），肝脏CT：肝脏肿大；脾脏重度肿大，脾多发梗死可能性大。患者于5月29日出院，出院时查体：腹稍隆，腹软，肝肋下5cm可及，质软，脾重度肿大，第Ⅲ线为+5cm，质中。2月后电话随访，自述已能正常上山劳作。
图一：皮肤组织病理活检：表皮棘层肥厚，真皮内部分区域胶原束增粗，真皮浅、深丛部分细血管周围小片状淋巴，组织细胞内外可见蓝灰色无鞭毛体（箭头所指）
背景知识介绍
图二. 利什曼原虫生活史
利什曼原虫泛指利什曼虫属的锥体虫科原虫。在我国流行的是杜氏利什曼原虫，主要通过雌性白蛉叮咬传播，临床特征主要表现为长期不规则的发热、脾脏肿大、贫血、消瘦、白细胞计数减少和血清球蛋白的增加。 我国主要流行于长江以北地区，目前主要的分布区域为甘肃南部、四川北部及新疆。
若未经治疗，死亡率75%以上。按其生活史的共同特点有前鞭毛体和无鞭毛体两个时期，前鞭毛体寄生在无脊椎动物的消化道内，其宿主为白蛉。无鞭毛体寄生在脊椎动物的肝、脾、骨髓、淋巴结等器官的网状内皮细胞内，其宿主为哺乳类和爬行类动物。当受染白蛉叮咬人时，将前鞭毛体注入皮下组织，少部分被中性粒细胞坡坏，大部分被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬后形成无鞭毛体并在其中繁殖、增生，随血流至全身，破坏巨噬细胞，又被其他单核-巨噬细胞所吞噬，如此反复，导致机体单核-巨噬细胞大量增生，以肝、脾、骨髓、淋巴结的损害为主。因网状内皮系统不断增生，浆细胞大量增加，所致血浆球蛋白增高，加之肝脏受损合成白蛋白减少，致使血浆白球蛋比例倒置。由于粒细胞及免疫活性细胞的减少，致机体免疫功能低下，易引起继发感染。内脏利什曼病由于循环免疫复合物和自身免疫而使B细胞多克隆活化，从而可出现各种自身抗体，如ANA、抗dsDNA、抗CCP、ANCA，补体C3、C4下降，Coombs试验阳性等异常。
杜氏利什曼原虫侵入人体后，一般都是引起以内脏为主的全身感染，但由于机体的免疫反应不同，也可只局限于皮肤或淋巴结内。如局限或偏重于皮肤内，则引起皮肤型利什曼病，皮肤型利什曼病常发生于印度河孟加拉国，我国江苏、山东、安徽、河北、河南、陕西和新疆也偶有发生，皮肤损害的症状为红色斑疹和结节，有时可见退色斑，主要分布于颜面和颈部，其次是胸背部和四肢。
骨髓、淋巴结、脾脏穿刺镜检是内脏利什曼病最可靠的确诊实验。这些检查的特异性均较高，但敏感性有差异，骨髓穿刺最为常用，原虫检出率为53%～86%，而淋巴结穿刺的阳性检出率仅53%～65%，脾脏穿刺液敏感性93%～99%，但不安全而少用。基于rK39抗原的免疫层析检测（ICA）具有极高的敏感性（93%～100%）和特异性（97%～98%）。
WHO于2005年发布的对于内脏利什曼病治疗意见中也推荐两性霉素B脂质体作为首选，其有效率90%以上，复发率<1%，复发后治疗仍有效。《热病》也作了相同推荐。两性霉素B脂质体治疗总剂量为5～20mg/kg，分次静滴。除两性霉素B外，米替福新、巴龙霉素也均有较好的疗效，治愈率80%～90%，而喷他脒在非流行区可做一线用药，流行区用作锑剂无效的补救方案，但因诱发糖尿病的副作用且疗效逐年递减，现已很少使用。
参考文献
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[3] Caryn Bern, Jill Adler-Moore, Juan Berenguer, et al. Liposomal Amphotericin B for the Treatment of Visceral Leishmaniasis. Clinical Infectious Diseases, 2006, 43: 917–24.
编辑：周泠宏 王睿莹
审核：徐斌
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