新冠动态丨《科学》杂志两篇重要研究揭示谜题，为什么感染新冠病毒后有些人无症状或症状很轻，有些人却致命？

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科普要点

《科学》杂志于2020年9月24日发表“COVID Human Genetic Effort” ( 2019冠状病毒病人类基因计划)两篇重要研究，分别从两个角度报道了I型干扰素（IFN）缺失在重症COVID-19患者中扮演的重要角色：至少3.5%重症COVID-19患者存在与I型干扰素相关的常染色体遗传的基因位点突变；至少10％重症COVID-19肺炎患者体内存在针对I型干扰素自身中和性抗体。

研究团队

该研究项目为大型国际研究项目“COVID Human Genetic Effort” ( 2019冠状病毒病人类基因计划)，参与机构包括全世界范围内50多所研究中心和数百家医院。该项目旨在发现真正的致病性单基因变异（罕见或常见），并深入解读分子、细胞和免疫学机制，探索SARS-CoV2病毒感染的抵抗、易感及发展成重症的原因。简单的讲，就是寻找重症新冠肺炎患者的免疫系统是否可能具有潜在的弱点，从而使得他们特别容易感染/抵抗这种病毒。

图：左：美国纽约洛克菲勒大学和法国巴黎Necker Hospital的 Dr Jean-Laurent Casanova；右：美国国家过敏和传染病研究所(NIAID) Dr Helen Su，二者共同领导COVID Human Genetic Effort项目。

研究背景

新冠病毒对不同患者造成的影响个体间差别非常大。感染者既有可能毫无症状或者症状很轻，亦有可能在数天内加重甚至死亡。受到既往先天免疫缺陷与重症感染性疾病相关性研究的启发，2020年2月起，“COVID Human Genetic Effort”的研究人员在世界各地招募了数以千计的2019 新型冠状病毒病病人，希望能找到致病性单基因变异（罕见或常见）。

研究团队注意到了三名患有I型自身免疫性多发性内分泌腺病综合征（APS-1）的患者，这些患者均已存在已知的抗I型干扰素自身抗体，且都是COVID-19肺炎危重患者。因此，团队假设针对I型干扰素的中和性自身抗体可能是COVID-19肺炎患者发展成重症病例的背景原因。

什么是干扰素？

干扰素是细胞在被病毒或某些细菌入侵后产生的具有广泛抗病毒和免疫调节作用的细胞因子。在健康人中，干扰素可作为人体的免疫系统发挥重要的抗击病原体的作用，包括病毒感染和细菌感染等。简单的讲，干扰素是个抗击病毒的“好的警报器”。

什么是干扰素自身中和性抗体？

简单的讲，干扰素自身中和性抗体是“不好的抗体”，它攻击自身免疫系统，“敌我不分”，阻碍干扰素发挥抗病毒的作用。既往研究表明，干扰素自身抗体与多种病原体感染相关，例如分枝杆菌感染可能与机体存在IFN-γ自身抗体相关，念珠菌感染可能和IL-17A / F自身抗体相关。

Casanova团队接受采访说“如果没有完整的一套这些抗病毒防御分子，COVID-19患者将无法抵御这种病毒。这个想法激发了一个新主意。也许重症COVID-19患者也缺乏干扰素。”

研究方法

研究一

招募659例重症COVID-19肺炎住院患者，对他们的血样本进行全基因组测序或全外显子组测序，检测是否存在控制着I型干扰素信号相关基因TLR3-和IRF7-的基因座位缺失。

研究二

招募987例重症COVID-19肺炎住院患者，检测针对I型干扰素的自身中和性抗体。在疾病的急性期从重症COVID-19的患者中收集血浆或血清样品。同时检测了663例无症状或轻症的SARS-CoV-2感染个体，以及1227例在COVID-19大流行之前收集样本的健康对照。

研究结果

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研究一：重症COVID-19与先天性基因位点突变

与534名无症状或轻症感染者相比，659名重症COVID-19患者中发现了13个基因座位的功能缺失，这些基因座位控制着I型干扰素信号相关基因TLR3-和IRF7-。

23名（3.5%）重症患者存在常染色体隐形或显性遗传的LOF突变，而具有这些突变患者的成纤维细胞十分易感新冠病毒。

图：TLR3-和IRF7-控制I型干扰素的产生与信号传递（引自：Q. Zhang et al., Science 10.1126/science.abd4570 (2020)）

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研究二：重症COVID-19与I型IFN自身抗体

987名重症COVID-19患者中，101人（10.2%）在疾病初期有针对I型干扰素的自身抗体，其中13人有IFN-ω抗体，36人有针对IFN-α的抗体，52人有2种抗体。在663名无症状和轻症SARS-CoV-2感染患者中，研究并没有发现这类自身抗体；而在1227名健康受试者中，4人有针对I型干扰素的自身抗体。

该研究团队通过系列体外实验验证了这些自身中和抗体的可以与相应的干扰素发生作用。同时发现患者的血液中携带足够量的自身抗体以中和相应的I型干扰素并阻断其体外抗病毒活性，包括针对SARS-CoV-2的抗病毒活性。

图注：一些由SARS-CoV-2病毒引起的威胁生命的病例COVID-19的人会制造出攻击关键免疫蛋白的自身抗体（红色）。有轻度或无症状的人（左）不产生这些抗体。

同时，该研究发现这些存在I型IFNs自身抗体的重症COVID-19肺炎患者中，男性患者占绝大部分（95/101，94％）。该比例高于体内不存在I型IFNs自身抗体的重症患者中的男性比例（75％）。这数据提示产生自身中和抗体的致病基因可能与X基因连锁。

表：存在IFNs自身抗体的重症COVID-19患者男性比例明显高于女性（引用自P. Bastard et al., Science 10.1126/science.abd4585 (2020)）

研究结论

• 3.5%重症COVID19患者有先天性免疫问题，先天I型干扰素相关基因缺陷可能导致新冠病毒感染者发展成为重症COVID-19患者。

• 约10％的重症COVID-19肺炎患者体内存在针对I型IFN的自身中和性抗体。研究强调了I型IFN在针对SARS-CoV-2的保护性免疫中的关键作用。

研究意义

作者指出，这两项研究结果是非常重要的令人震惊的发现。首先，对于新冠病毒感染的患者可以进行筛查，通过检测I型IFN相关基因及自身中和性抗体水平，预测患者发展成重症肺炎的倾向。其次，这一发现为治疗干预提供了一条选择，包括血浆置换等。

图文编辑：刘其会

参考文献：

1.Qian Zhang et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd4570.
2.Paul Bastard et al. Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd4585.
3.Some severe COVID-19 cases linked to genetic mutations or antibodies that attack the body. https://medicalxpress.com/news/2020-09-severe-covid-cases-linked-genetic.html

4. Hidden immune weakness found in 14% of gravely ill COVID-19 patients. https://www.sciencemag.org/news/2020/09/hidden-immune-weakness-found-14-gravely-ill-covid-19-patients.