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边江| 编辑
价值线导读
2023年诺贝尔奖首奖今起颁发！生理学或医学奖于北京时间10月2日下午5点45分率先公布。
匈牙利裔女科学家和美国宾大科学家韦斯曼，因为其科研成果间接推动开发出高效新冠病毒疫苗而获此殊荣。
相较于往年，今年诺贝尔奖的奖金增加了100万瑞典克朗（约合65万元人民币），达到1100万瑞典克朗（约合715万元人民币）。
此次获奖mRNA技术的两位奠基人——Katalin
Karikó、Drew Weissman。获奖理由：表彰他们发现核苷修饰，从而开发出有效的mRNA疫苗来对抗COVID-19。
今天价值线特别关注两位获奖科学家的传奇故事。
1955年1月17日，Katalin Kariko出生在匈牙利的一个只有约一万人口的小镇上。她从小就有着强烈的好奇心，喜欢爬到树上去看鸟窝，看邻居家的母牛分娩，甚至观察她身为屠夫的父亲处理猪肉。博士毕业后，Katalin Kariko在匈牙利南部城市Szeged，匈牙利科学院下属的生物研究中心工作。Katalin Kariko痴迷于信使RNA。这是一种很特别的RNA，它告诉细胞，要为人体制造哪些蛋白质。理论上，如果能操控制造信使RNA，告诉它要制造哪些蛋白质，人类就能获得一个最厉害的武器，去抵抗疾病。想法很美好，但这只是理论。人类对它的了解刚刚开始，在1980年代，这是一个远远还看不到成果的基础研究。不出意外，没有科研成果的Katalin Kariko，在她30岁那年，被单位解雇了。她想在欧洲找个近一点的工作，但一直未如愿。结果，只有位于遥远的美国宾夕法尼亚州的天普大学，给了她一个工作机会。1985年的一天，她和丈夫带着才两岁多的女儿，踏上了赴美漂泊之路。1980年代的匈牙利，是前苏联阵营里自由开放度最大的之一，但经济发展水平依然远远落后于西欧。他们家唯一值钱的资产，是一辆汽车。卖掉后，在黑市上换了900英镑。她把这900英镑，缝在女儿的泰迪熊里，进入美国。从1990年开始，科学家尝试用信使RNA来制造新药，但结果都很不理想。那个年代，人类对信使RNA了解太少。这个技术致命的缺陷是，它在到达靶细胞之前，就被人体的防御系统破坏了。更严重的是，人体会本能的反击外来入侵者，产生严重的免疫反应，甚至导致死亡。经过很多次失败，多数科学家都放弃了，信使RNA领域被称为“科学上的一潭死水”。Katalin Kariko拿不到经费，团队解散了，1989年，她加入宾大药学院。1995年，因为拿不到经费，没有项目，也没有成果，她在宾大又被降级到最低级别。换个人，此时都会想去别的地方，或者换一个方向，但Katalin Kariko很轴，她坚持下来了。1998年，时来运转，Katalin
Kariko终于熬到了第一笔经费，10万美元。巧合的是，也就是那一年，他遇到了人生贵人。她在复印机旁遇到了一个新同事，Drew Weissman，他刚从美国国家卫生研究院跳槽到宾大。当时，Drew Weissman正试图制造一种HIV疫苗，Katalin Kariko认为她可以帮上忙，她能用mRNA模板诱导细胞来构建出具有免疫反应性的HIV蛋白。于是，Katalin Kariko加入了Drew Weissman的实验室。Katalin Kariko和Drew
Weissman在培养皿中将mRNA递送到未成熟的人类树突细胞中。在人体内，这些细胞充当的是免疫系统的“哨兵”角色，当与外来入侵物发生自然接触时，这些细胞会转变为成熟的形态，从而激发T细胞发挥作用。他们观察到，mRNA除了促进了HIV蛋白的大量制造之外，还诱发了一个成熟信号。这一发现让Katalin Kariko喜忧参半。一方面，mRNA所表现出的这些特性或许可以用于疫苗；但另一方面，它又会损害以mRNA为基础的蛋白质替代疗法，因为成熟的树突状细胞会分泌细胞因子，从而激发身体免疫系统中的其他成分，由此可能造成具有严重伤害的炎症。这意味着，这样的mRNA对医学治疗是没有应用价值的。这让Katalin Kariko非常失望。他们想要弄清楚为什么mRNA如此具有炎症性，以及能否找到一个可以避免激活免疫系统的方法。他们做的第一步是试图辨别那些会唤醒树突细胞的mRNA的特征。他们测试了不同来源的RNA，观察到了不同RNA所诱发的强度不同的反应，发现哺乳动物的转运RNA（tRNA）不会引起任何异动。tRNA究竟有何特别之处？RNA含有4种基本的核苷，分别是腺苷（A）、鸟苷（G）、胞苷（C）和尿苷（U）。而tRNA却有一个重大不同，那就是它们含有大量所谓的修饰核苷。修饰核苷与标准核苷有细微的区别，它们可能携带额外的化学基，或者它们的分子是通过不同的原子连接在一起的。这为Katalin Kariko和Drew Weissman提供了思路，他们想知道，经过修饰的核苷是否可以使mRNA也产生免疫惰性。为了验证这一想法，Katalin Kariko和Drew Weissman在资金紧张的状况下，创造了一组mRNA，其中每个都携带着特定的修饰核苷。然后，他们将这些mRNA递送到树突细胞中。接着，他们对树突细胞的成熟情况进行了检测。除此之外，他们还检测了两种传感器——Toll样受体7（TLR7）和Toll样受体8（TLR8）——的激活情况，TLR7和8可以探测单链RNA，并在反应中产生细胞因子。经过这些测试，他们发现用修饰过的核苷替代常规核苷的确可以弱化mRNA的炎症反应，因为它们无法激活TLR7和TLR8。换句话说，他们找到了制造出非炎症性的、可用于医疗的mRNA，完成了一项能改写游戏规则的发现。他们将数据投送给了《自然》杂志，但在不到24小时内就被拒了，原因是这是一项“增量贡献”。最终，这些结果于2005年发表在了《免疫》杂志上，论文指出，将尿苷替换成假尿苷，就可以有效防止免疫反应的激活。他们都意识到，这是一项打破mRNA技术瓶颈的突破，他们开始想象mRNA在许多不同疾病治疗中的应用，试图开发出可用于疫苗、基因疗法的mRNA。然而，就在他们期待从其他研究人员那里收到热烈的回应时，却发现并没有人在意这一结果。他们想，在一些会议上介绍这项工作或许会有助于传播这一结果，但并没有人邀请他们这样做。不过，二人前进的脚步并没有因为周遭的“漠视”而停下。2008年，他们在《分子治疗》杂志上发表了后续的研究，表明与含有未经修饰的尿苷的mRNA相比，含有假尿苷的mRNA不仅能在细胞提取物和培养皿中产生功能性蛋白质，还能提高蛋白质的产量。而且他们在小鼠身上证实了这些观察。改进仍在继续。虽然用假尿苷替代可以削弱免疫反应，但并没有完全消除免疫反应，其部分原因在于用于合成mRNA的酶有可能出错，会产生双链RNA和其他一些引发炎症的分子。于是，他们又开发了一种可以去除这些污染分子的方法，从而提高了哺乳动物细胞中蛋白质生产的效率，同时还消除了残留的安全隐患。他们将这套系统在小鼠身上进行了测试，证实了这种方法的有效性。2012年，他们将这种方法扩展到猴子身上，得到了同样积极的结果。这时候，大家已经意识到，Katalin Kariko和Drew Weissman的抑制免疫反应的策略可用于疫苗技术。2013年，Katalin Kariko前往德国的BioNTech。不久后，1-甲基假尿苷出现了，它在避免免疫反应和增强蛋白产出方面都比假尿苷更强。一直以来，研究人员都使用脂质包裹来促进细胞对mRNA的摄取，防止其降解。但这类方法都存在毒性、不稳定性等问题，难以安全有效地在人体中使用。许多实验室都在制造能递送核酸的物质，每次有新的核酸出现，Katalin Kariko和Drew Weissman的团队就会对其进行分析。2015年，Drew Weissman实验室的一名博士后研究员诺伯特·帕迪（Norbert Pardi）发现，脂质纳米颗粒（LNP）具有巨大的临床应用潜力。用这种特殊的脂质纳米颗粒包裹着mRNA，使得mRNA得以正常完成它的工作。在那之后，疫苗领域和其他RNA领域开始腾飞。在不到两年时间里，帕迪、Drew Weissman和Katalin Kariko在此前的基础上设计出了一种针对寨卡病毒的候选疫苗。并发现当小鼠和猴子接种一次这种疫苗，就可以产生快速和持久的免疫力。当SARS-CoV-2肆虐时，mRNA疫苗再次进入人们的视野。他们发展的mRNA技术被成功地用于制造最早一批COVID-19疫苗（关于mRNA疫苗背后的历史可进一步阅读《自然》发表的The tangled history of mRNA vaccines）。其实在COVID-19爆发之前，他们就已经知道这种技术能带来极有潜力的疫苗。Katalin Kariko和Drew Weissman正在研究如何将这种技术应用于任何一种可以想象到的传染病。许多其他的研究团队也加入了这一领域，正在用这种技术为多种疾病研发疫苗。现在，许多科学家都希望通过这种方法所提供的治疗性蛋白质，能够对抗包括癌症、传染性疾病和自身免疫性疾病在内的多种疾病。如今，Katalin Kariko和Drew
Weissman成了生物医学研究界的名人。在这场疫情中，他们的不懈努力已经拯救了拯救了无数生命，他们的关键发现有望彻底改变医学科学。在这两年里，为了表彰他们在研制疫苗中起到的作用，他们荣获了许多奖项，比如阿尔伯尼医学中心医学和生物医学研究奖、突破奖、本杰明·富兰克林生命科学奖章，以及有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖等。在2021阿斯图里亚斯王储奖的颁奖典礼上，Katalin Kariko在演讲中说道：“科学发现的道路从来不是一条简单的直线，每个路口都有它的曲折，都需要国际上的协同努力和众多科学家的共同奉献。但重要的是，要不断提出问题，保持好奇心。列奥纳多·达·芬奇曾说：“实验永远不会出错，错的是你的期望。”我们没有因失败而却步，而是由它来敦促我们进行批判性思考。今天，我们站在这里向所有的一线医护人员表示感谢。我们不会忘记，他们甘愿冒着极大的风险去拯救病人，有的人在帮助他人的途中甚至做出了最终极的牺牲。他们鼓舞着我们更努力地去工作，激励着我们立即行动起来，研制出挽救生命的疫苗。这些技术有着无限的可能性，我们已经在探索它们在预防艾滋病毒、疟疾、减少癌症和治疗许多其他疾病方面的应用。我们知道，病人在等。”
奥地利 (21人) 、意大利 (20人) 、波兰 (14人)、挪威 (13人) 、丹麦 (13人) 、匈牙利(13人) 、以色列 (12人) 、澳大利亚 (12人) 、比利时 (11人) 、南非 (10人) 、印度(10人)、爱尔兰 (7人)、西班牙 (7人) 、中国(4人)。(备注: 数据截至2022年，由于少量获奖者国籍与出生地统计的不确定性，以上数据可能存在偏差)
2023年度的诺贝尔奖各奖项名单从10月2日起公布，具体时间为：
10月2日：生理学或医学奖
欧洲中部时间11时45分（北京时间17时45分）10月3日：物理学奖 欧洲中部时间11时45分（北京时间17时45分）10月4日：化学奖 欧洲中部时间11时45分（北京时间17时45分）10月5日：文学奖 欧洲中部时间13时（北京时间19时）10月6日：和平奖 欧洲中部时间11时（北京时间17时）10月9日：经济学奖 欧洲中部时间11时45分（北京时间17时45分）