对阿尔茨海默病的全新认识

阿尔茨海默病是一种令人恐惧的可怕疾病。患有阿尔茨海默病的人会经历脑细胞死亡、大脑萎缩、记忆丧失、性格改变、日常活动困难等诸多痛苦的问题。但是，有效的治疗和疗法却进展缓慢。

过去，许多研发治疗阿尔茨海默病药物的焦点，都聚集在患者脑中形成的淀粉样斑上。在一系列新的研究中，为了找到治疗阿尔茨海默病的新靶点，麻省理工学院的研究人员对患者脑中的每种细胞类型的基因组学、表观基因组学和转录组学的变化，进行了迄今为止最广泛的分析。

他们对427个脑样本的200多万个细胞进行了转录组学和表观基因组学研究，以此来分析基因表达是如何随着阿尔茨海默病的进展而遭到破坏的。在这些样本中，146个样本属于无认知障碍的人，102个来自有轻度认知障碍的人，144名被诊断是患有与阿尔茨海默病相关的痴呆症的人。

新的研究为阿尔茨海默病的遗传和分子基础提供了迄今为止最详细的图景。研究人员在《细胞》杂志上发表了4篇论文，向我们展示了他们的最新发现。

  复杂的相互作用  

第一篇论文聚焦的是基因表达变化。

研究人员使用单细胞RNA测序分析了来自这些样本的54种脑细胞的基因表达模式，确定了阿尔茨海默病患者中受影响最大的细胞功能。他们发现，涉及线粒体功能、突触信号，以及维持基因组结构的完整性所需的蛋白质复合体的基因表达的受损最为突出。

此外，研究人员还比较了有认知障碍的人和没有认知障碍的人的基因表达模式，这包括一些脑中有一定程度的淀粉样物质堆积但仍具有正常的认知能力的人。

分析结果显示，在认知能力强的人的前额叶中，有两组抑制性神经元的数量更多；在与阿尔茨海默病相关的痴呆症患者中，这些神经元似乎更容易受到神经变性和细胞死亡的影响。这意味着，一些特定的抑制性神经元可能是维持认知功能的关键。研究人员也将这些特定的抑制性神经元，确定为未来研究的关键目标。

  表观基因组学  

在第二篇论文中，研究人员检查了92个人的一些表观基因组变化，其中包括48个样本属于健康个体，44个样本来自早期或晚期的阿尔茨海默病患者。表观基因组变化指的是DNA的化学修饰或包装的改变，这些化学修饰或包装能影响特定细胞内的特定基因的使用。

为了测量这些变化，研究人员使用了一种名为ATAC-Seq的技术，这种技术能够以单细胞分辨率测量基因组中各个位点的可接近性。通过将这些数据与单细胞RNA测序数据相结合，研究人员将一个基因的表达程度与这个基因的可接近性联系了起来。他们还可以开始将基因分组到调节回路中，这些调节回路控制着一些特定的细胞功能，比如突触通信，这是神经元在脑中传递信息的主要方式。

利用这种方法，研究人员能够追踪那些在被认为与阿尔茨海默病有关的基因表达和表观基因组的可接近性的变化。他们还确定了最有可能表达这些基因的细胞类型，并发现其中有许多最常出现在小胶质细胞中，这是负责清除脑中碎片的细胞。

研究结果还表明，随着阿尔茨海默病的发展，脑中每种类型的细胞都会经历一种被称为表观基因组冲刷的现象，意味着细胞的正常可访问基因组位点模式会丧失，进而导致细胞身份的丧失。

  小胶质细胞的作用  

在第三篇论文中，研究人员主要关注小胶质细胞。小胶质细胞占脑细胞的5%到10%。除了清除脑中的碎片之外，这些免疫细胞还会对损伤或感染做出反应，并帮助神经元相互沟通。之前有研究表明，许多与阿尔茨海默病相关的全基因组关联分析（GWAS）变异，主要活跃在小胶质细胞等免疫细胞中，远超神经元或其他类型的脑细胞。

基于这项结果，在新的研究中，研究人员使用RNA测序将小胶质细胞分为了12种不同的状态，这种分类是基于数百个基因在每种状态下的不同水平表达。他们发现，随着阿尔茨海默病的进展，更多的小胶质细胞会进入炎症状态。之前的研究也表明，随着脑中出现更多的炎症，血脑屏障开始退化，神经元开始难以相互沟通。

与此同时，在阿尔茨海默病患者的脑中，能促进体内稳态和帮助脑正常运作状态的小胶质细胞减少了。研究人员确定了能开启使小胶质细胞维持稳态的基因的转录因子。

  DNA损伤  

在第四篇论文中，研究人员分析了DNA损伤会如何导致阿尔茨海默病的发展。

过去的研究工作已经表明，早在阿尔茨海默病的症状出现之前，DNA损伤就会出现在神经元中。这种损伤部分是由于在记忆形成过程中，神经元产生了许多双链DNA断裂。这些断裂可以迅速修复，但随着神经元的衰老，修复过程可能会出现故障。

新的研究表明，随着神经元中DNA损伤的积累，神经元修复损伤变得越来越困难，从而导致基因组重排和3D折叠缺陷。这就好比是如果一张图像上有一个裂缝，你或许可以很容易就把它拼接起来，但如果一张图像裂成碎片，那么试图把它拼起来时就很容易犯错。

这些修复错误还会导致一种被称为基因融合的现象出现。这种现象出现在基因发生重排时，会导致基因失调。此外，这些变化还可能影响与突触活动相关的基因，进而导致认知能力的下降。这一发现增加了寻找增强神经元DNA修复能力的方法的可能性，或许将有助于减缓阿尔茨海默病的发展。

  数据交流  

这一系列研究结果表明，遗传和表观遗传变化的相互作用，驱动了疾病的病理表现。研究人员将计算领域和生物学中的专业知识结合起来，以前所未有的规模对阿尔茨海默病进行了观察，为阿尔茨海默病描绘了一幅更加全面的图景。

现在，他们已经创建了在线数据存储库，以方便科学家们访问数据，将数据可视化，并实时进行数据分析。他们希望全世界的科学家都能利用他们的基因组和表观基因组数据。

#创作团队：

编译：糖兽

排版：雯雯

#参考来源：

https://news.mit.edu/2023/decoding-complexity-alzheimers-disease-0928

#图片来源：

封面图&首图：NIA