剂量计数装置在呼吸道给药领域的应用与发展

作者：邵奇，荆志欣，洪晨，孙宁云，文彬

(上海信谊药厂有限公司，上海201206)

摘要：吸入制剂是治疗呼吸道疾病的首选药物。由于国内的吸入产品起步较慢，导致国内吸入产品市场的外企垄断，以及相关制剂处方研究、药物递送装置、剂量计数装置的发展也落后于欧美等发达国家。本文介绍了在传统吸入制剂给药递送装置上集成机械或电子的剂量计数器，通过视觉和听觉的方式提醒患者在药物用尽前做好新品的更换，提升了患者的用药体验，更降低了药物用尽的急救风险。

自1956年美国明尼苏达矿业有限公司Riker实验室开发了第一支药用压力定量吸入式气雾剂(Pressurized Metered Dose Inhalers，pMDIs)以来，可直接通过吸入的方式完成给药，实现哮喘、慢性阻塞性肺病、心血管疾病及精神类疾病等慢性疾病控制的药物新剂型相继问世^[1]。

主流的呼吸道给药剂型包括：定量吸入式气雾剂、干粉吸入剂(Dry Powder Inhalers，DPIs)、雾化吸入液(Nebulizers)、鼻喷雾剂(Nasal Spray，NS)等^[2]。

 随着呼吸道治疗药物技术的不断发展和更新，采用吸入方式治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、心血管疾病的药物已被患者和医生所普遍接受。

常规的吸入制剂按载药类型可以分为单剂量和多剂量两种，单剂量药物的种类较少，主要包括胶囊型干粉吸入剂、单剂量雾化吸入液等：而多数吸入产品如压力定量吸入式气雾剂、储库型干粉吸入剂、储库型雾化吸入液、鼻腔喷雾剂等，均为多剂量产品^[3]。

一、现状

单剂量的吸入制剂在使用过程中，一般需要患者在没有医护人员在场的条件下，自行购买及更换吸入产品的载药胶囊或雾化液瓶等，这些操作过程是在一般的生活条件下操作的，不同于在合法的药品生产车间中产出的产品，自行更换药品的过程可能存在一定的微生物超标、药物装配错误等用药风险。

根据美国FDA 1999年5月发布的相关指导原则，其中强调了呼吸道给药、特别是进入肺部深处的药物，存在的风险不亚于注射液，均为高风险制剂^[4]。为了避免患者自行操作过程影响药品使用的安全性，多剂量吸入制剂更受患者和医生的推崇。

对于呼吸道疾病患者而言，虽然多剂量吸入制剂的使用更为安心、携带更为方便，但是对于产品在使用过程中的计数方法，已成为长期困扰患者安全用药和提前更换吸入产品的关注热点。

早在2003年3月，美国FDA就发布了关于吸入产品计数装置(Dose Counters，DS)的指导原则，原则中指出：制造企业需要开发新的pMDIs产品，需按照指导原则的要求，在产品上增加计数装置，该装置能够指示患者使用药品的剂量周期^[5]。欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMEA)在2002年3月的指导性文件中也提出了对于pMDIs驱动器增加计数装置的建议^[6]。

2013年美国过敏、哮喘和免疫科技年会上的一项报道，对使用含计数装置的pMDI患者和使用未安装计数装置的pMDI患者，因突发呼吸道疾病进入急救中心的概率比例进行了统计。在一年的观察后发现使用含计数装置的pMDI患者进入急救中心的概率要远小于使用未安装计数装置的pMDI患者，其比例约为0.4：0.9。换言之，当患者采用了带有计数装置的吸入产品，能够减少近45％的突发哮喘或其他急性呼吸道疾病的发生率，更能够避免部分因突发哮喘未能及时治疗而存在的死亡风险^[7]。

美国斯克利普斯临床研究中心的科研团队对63名使用不含计数装置定量吸入式气雾剂的新确诊哮喘患者进行了调研，发现只有8％的患者在使用药物时会记录使用揿次，并在用完前进行药物的更换，其他患者均会遗忘使用的揿次，并且直到没有药物随揿压喷出才更换药品^[8]。这对于急性呼吸道哮喘疾病患者而言，存在极大的急救和死亡风险。

美国维克森林大学医学院的研究团队，对50名患有哮喘疾病的儿童和他们的父母进行了一项调研，结果显示74％的患者根本不记录他们的用药揿次，并且他们采用振摇pMDI的方式并通过倾听容器内部是否有声音来判断何时更换新的药品^[9]。

一项2003年在美国开展的，针对268位呼吸道疾病患者的问卷调查显示，有90％的患者希望在使用吸入产品时能够配备一个计数装置以便于提升产品使用过程中的安全系数^[8]。

2006年美国弗吉尼亚州Sander和他的团队，对500户患有哮喘的家庭进行调研询问，有53.8％的患者能够按照药品使用指导原则的要求，在药品使用完成前更换吸入产品；当患者在购买或得到吸入制剂后，其中79％的患者会从医生处获得关于药品用完后更换的建议、6％会从药师处获得相关建议、3％会从护士处获得相关建议，在如此人性化的医院服务体系下，仍有7人在药品用尽前，未能及时更换而被送入医院^[10]。

因此，对于患者而言养成良好的用药习惯固然必要，但药品生产企业也应当在给药器械上强化安全用药概念，添加一个计数装置、或带有提醒功能的装置以便于患者的日常用药。

二、机械计数器

随着国外患者对于产品安全性要求的不断提升，吸入给药递送装置中增加计数装置等配件已经成为国外知名吸入制剂生产企业关注的焦点。但在国内，仅部分进口的吸入制剂配备有计数装置，相关的指导原则和质量标准均未对吸入产品的计数要求进行限定。

在国内已上市吸入产品中，最早配备有计数装置的是英国葛兰素史克公司研制生产的沙美特罗氟替卡松复方干粉吸入剂，商品名为舒利迭^®。该产品采用双铝泡罩包装，通过机械折叠后将载药泡罩植入递送装置内，再通过患者每次用药过程中启动和关闭吸入口的机械操作，完成齿轮传动以达到计数的目的(图1)。计数盘的大小会根据产品吸入剂量的不同而进行调整，舒利迭^®常规产品的规格一般为60吸／盒和120吸／盒。

阿斯利康公司的布地奈德系列干粉吸入制剂，商品名普米克^®，也是在市场上大量销售的带有计数装置的给药器械(图2)。与葛兰素史克公司舒利迭^®不同，普米克^®为储库型粉雾剂，故该产品对于递送过程中的计数要求更加严格。由于国内多剂量干粉吸入剂产品主要被进口企业所垄断，因此国内企业在多剂量给药装置上的开发相对落后，到目前为止没有配备计数装置的国产递送器械上市销售。

定量吸入式气雾剂中计数装置在国内的发展速度更趋缓慢，几乎没有一个上市产品安装或配备计数装置。国内制药企业主要以处方药研究为主器械开发的重视程度不够、药剂学研究与机械工程研究的学科跨度较大、国家机关没有强制性政策要求增加计数装置确保用药安全等因素，造成了计数装置的开发迟滞。同时，许多跨国制药企业在欧美等发达国家上市销售的产品均带有计数装置，但在国内获得批准文号后的同产品却未配备相关装置，这样的不平等待遇也敦促国内科研机构应当加快该领域的研究速度，以提升急性呼吸道疾病患者使用药品的安全性。

第一支药用pMDI制剂的发明者明尼苏达矿业有限公司，在计数装置的开发领域也占有一定的优势地位。该公司开发了DbD计数装置(Dose-by-Dose Counter)，该装置可与常规使用的pMDIs驱动器相配套，并在揿压气雾剂罐体的同时进行机械计数(图3)，记录的数据清晰、准确，同时还能提醒患者提前更换药物，使用过程相当方便，不需要进行额外的患者用药培训，同时配备该计数装置的呼吸道疾病治疗药物已获得美国FDA的批准，并上市销售^[11]。

不仅明尼苏达矿业有限公司，其他国际知名的吸入制剂生产企业相继在药品机械计数装置和安全用药方面进行了大变革。世界最大的呼吸道治疗药物研制、生产企业葛兰素史克公司，于2012年6月第一次在印度销售带有创新型计数装置(图4)的pMDI制剂，该装置会显示产品内剩余的药物剂量，可以帮助患者自己去获取最准确的使用情况，并尽量减少就医的风险^[12]。

欧洲知名的塑料制品生产企业RPC公司也紧跟浪潮，研制并上市了一款独立计数系统(图5)，该系统的计数范围比先前提到的两家企业的产品更大，涵盖了第1揿到第999揿，当然也适用于常规120揿或200揿产品的使用^[13]。

2014年1月，全球最大的仿制药生产企业以色列Teva公司在美国获得了糖皮质激素药物丙酸倍氯米松气雾剂(QVAR^®)的注册批准文件(图6)，该产品完全符合美国FDA指导原则的要求。专家指出，对于倍氯米松类吸入糖皮质激素一般每天都需要多次使用，且现有的呼吸道给药多为短效药物，因此及时记录药品的使用情况和剩余剂量尤为重要。QVAR公司的产品增加了计数装置，能够有效确保患者使用过程中注意剩余剂量和及时更换新药^[14]。

机械式计数器在国内其他领域的应用已相当广泛，日常生活中使用的水表、电表甚至钟表等装置的表头，多数是依靠机械转轴的转动进行计数，对于国内研发企业而言，设计和开发能够集成在吸入递送器械上的新型机械计数装置具有一定的开发基础。早在1990年《今日科技》上发表的跳绳自动计数器，就是国内较早将计数装置应用于其他领域产品的实例，该文章描述了通过简单的绳子转动，带动内部齿轮传动，再由蜗杆的传动实现机械计数目的的装置^[15]。国外吸入产品的机械计数装置，也是在相关机械计数器的基础上进行改造完成的。

三、电子计数器

机械计数装置可以为患者的用药安全起到保护，而更吸引患者关注的是智能电子计数装置在呼吸道给药领域的应用。常年致力于智能医疗器械开发的E-pill Medication Reminder公司，结合pMDIs制剂的特点开发了一款名为“PuffMinder Doser”的电子计数装置(图7)。该装置作为外部配件，可以与pMDIs内的罐体配合，在患者揿压药物的过程中，记录患者的用药剂量、用药时间，甚至可以获得患者的用药习惯等数据。对于患者而言，该装置无需进行培训便可操作，其最具特色的功能是能够智能储存长达30 d的用药记录，并且在药物用尽前提醒患者及时更换药物，避免空罐或更严重的情况发生。作为塑料电子器件，该装置通过常规纽扣电池供电，可以多次反复使用，与机械计数器相比减少了患者的用药成本^[16]。

全球最大的pMDIs包装材料研制、生产企业H&T Presspart公司近期推出了微电子显示器驱动器(图8)，该公司的设计概念是将传统的机械计数器工作原理转换成电子计数原理，将揿压阀门的动作与微电子显示屏连接在一起，在记录揿压动作的同时完成揿次的记录。备受关注的是，Presspart推出的电子计数系统还能够通过蓝牙与手机连接，并能够实时做好数据更新，通过流行的APP工作方式，提醒患者用药的时间、用药的次数、剩余的药物剂量和更换频次，这样人性化的设计对于需要长期用药的慢性呼吸道疾病患者而言是一种福音^[17]。

在我国，电子计数器的应用在工业自动化控制中的应用也相当广泛，智能电子手表、数控机床等高精度设备的运转和使用都涉及了电子计数器^[18]。因此，国内药品生产企业可以通过跨学科的合作，提升吸入产品的电子计数功能，甚至可以引入互联网大数据的应用，以弥补国内相关领域的空白。

四、总结

哮喘和慢性阻塞性肺病多为不可逆慢性疾病，患者一旦开始用药可能会面临着长期甚至终生用药的局面。从避免患者意外死亡和降低患者用药风险的角度考虑，制药企业应当结合现有医疗器械的研究基础，探索跨学科合作，将机械、电子计数装置与现有的医疗器械相结合，推动智能化医疗器械的快速发展。

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[16]E·pill Medication Reminder.Inhaler Counterand 30·Day History Log for your MDI(Metered Dose Inhaler)[EB/OL].http://www.epill.com/doser.html.

[17]H&T Presspart.H&T Presspart has launchedthe embeddedconnected MDI[EB/OL].http://www.presspart.com/pharmaceutical/electronic-dose-counter/.

[18]钱金川.电子计数器原理、功能、参数及使用浅析[J].机床电器,2011,38(5):40-44.