驱动器的规格与吸入辅助装置对气雾剂体外沉积性质的影响
药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2017 Vol.36,No.5
陈保垒，朱俊，卢嘉彤，金坚
( 江南大学药学院，江苏无锡214122)
摘要: 目的 考察驱动器的规格—孔径、孔长以及吸入辅助装置的使用对气雾剂体外沉积性质的影响。方法 以自制丙酸氟替卡松混悬型气雾剂为模型药物，装配不同规格的驱动器，使用Andersen 多级撞击器( Andersen cascade impactor，ACI) 测定体外沉积率; 将丙酸氟替卡松气雾剂装配筛选好的特定规格的驱动器，分别在不使用吸入辅助装置与使用吸入辅助装置的情况下，对体外沉积性质进行对比研究。结果在孔径固定的情况下，随着孔长的延长，驱动器的残留量降低，Andersen 多级撞击器装置的L 型连接管沉积量增加，微细粒子剂量降低。在孔长固定的情况下，随着孔径的增加，驱动器的残留量降低，Andersen 多级撞击器装置的L 型连接管沉积量增加，微细粒子剂量降低。根据试验结果、混悬型气雾剂本身的剂型特点以及驱动器的实际使用情况，最终，将0.42 mm 孔径、0.70 mm 孔长的驱动器作为优选驱动器; 在使用吸入辅助装置的情况下，Andersen 多级撞击器装置L 型连接管的沉积量极大地降低，微细粒子剂量增加，原来沉积在L 型连接管的大粒子很大一部分被截留在吸入辅助装置当中。结论驱动器的规格会对吸入气雾剂的体外沉积产生一定的影响，在药品研发的过程中，可根据气雾剂产品的具体特点( 溶液型或混悬型，原料药的粒径大小等) 进行驱动器的筛选; 吸入辅助装置的使用可以提高气雾剂的药物利用率，推荐患者用药时使用。
关键词: 吸入气雾剂; 驱动器; Andersen 多级撞击器; 吸入辅助装置
中图分类号: TQ460.5 文献标识码: A 文章编号: 2095－5375( 2017) 05－0272－004
doi: 10．13506 /j.cnki.jpr.2017.05.007
定量吸入气雾剂系指将原料药物或原料药物和附加剂与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，由患者主动吸入，发挥局部或全身治疗作用的制剂。近年来，由于吸入气雾剂优良的特性，产品种类日益繁多，其中纳米混悬剂，反向胶束与微孔技术等均开始应用于气雾剂制剂的开发［1－2］。
气雾剂质量的影响因素相对较多。处方因素( 原料药的粒径、辅料、抛射剂) 、工艺条件、阀门与泵的筛选、罐体内涂层等均会对气雾剂的质量产生影响［3－4］。此外驱动器的规格、吸入辅助装置对气雾剂体外沉积性质的影响也颇为明显。关于驱动器的规格—孔径、孔长对定量吸入气雾剂的影响，邵奇等［5］做了相关的研究，图1 为驱动器的局部剖面图。
本试验在此基础上增加了驱动器的规格对驱动器自身药物残留量影响的考察; 对于儿童与老年人等特定人群，因不能很好地掌握吸入产品的使用技术，致使在气雾剂的用药过程中大量的药物残留在喉部或口腔。沉积在上呼吸道的药物无法被人体吸收利用，并且容易引起局部充血、霉菌性口腔炎等副作用，极大地影响药物的疗效。吸入辅助装置可以在很大程度上规避这一问题，提高有效部位沉积量，同时减少抛射剂挥发对喉部的刺激［6－7］。然而吸入辅助装置的使用具体会对气雾剂的体外沉积产生什么样的影响，国内仍缺乏相对系统的研究，临床使用率也较低［8］。针对这一问题，本试验以丙酸氟替卡松气雾剂为模型药物，分别对比研究了在使用与不使用吸入辅助装置的情况下，体外沉积性质的差异。
1 仪器与试药
1.1 仪器高效液相色谱仪( 1260，美国安捷伦公司);吸入辅助装置( Vortex 051G1041，德国百瑞有限公司);Andersen 多级阶式碰撞取样器( ACI，美国WesTech 公司);pH 计( FE20，德国Mettler Toledo公司) 。
1.2 试药丙酸氟替卡松气雾剂( 原料药的粒度分布: D10 = 0.60 μm，D50 = 1.92 μm，D90 = 4.98 μm，125mg×120 喷，1504002T，自制) ; 丙酸氟替卡松对照品( 批号: 3.2，欧洲药品质量管理局，含量99.6%) ; 甲醇( 色谱级，Sigma－aldrich) ; 乙腈( 色谱级，Sigma －aldrich) ; 乙醇( 分析纯，安徽安特食品股份有限公司) ; 磷酸( 优级纯，国药集团) ; 磷酸二氢铵( 分析纯，国药集团) 。
2 方法与结果
2.1 含量测定参考《美国药典》( USP39－NF34),建立丙酸氟替卡松的高效液相色谱(HPLC) 含量测定方法。
2.1.1 色谱条件色谱柱Zorbax Eclipse XDB－C18柱( 4.6 mm×250 mm，5 mm) ; 流动相为甲醇－乙腈－磷酸二氢铵缓冲盐溶液( pH 3.5) ( 50:20:30) ; 柱温35 ℃; 流速1.5 mL·min－1 ; 检测波长239 nm; 每针运行时间: 10 min; 进样量20 μL。
2.1.2 含量测定方法空白溶液的配制: 将乙醇与水以85∶15( V/V) 的比例混溶。对照品溶液的配制: 分别称取11.01、11.03 mg 丙酸氟替卡松对照品，用85∶15( V/V) 的乙醇水溶液溶解，配制对照品溶液2 份。待上述两种溶液配制完成后，注入液相色谱仪，进行结果分析。
2.2 驱动器的选择本试验选用的驱动器A1 ～ A8( 见表1) 均为英国Presspart 公司生产。根据试验需求挑选出相同孔径不同孔长与相同孔长不同孔径的系列驱动器。然后，将气雾剂样品匹配不同规格的驱动器，使用ACI 装置，对体外沉积性质进行测定。根据L 型连接管药物沉积量、微细粒子剂量等关键质量指标的差异筛选出较优规格的驱动器。
2.3 驱动器对体外沉积性质的影响研究按照《美国药典》( USP39－NF34) ＜601＞所示的方法进行。将装置各部分清洗干燥后进行安装。试验环境的相对湿度控制在45%～ 55%，温度控制在25 ℃左右。调节流速至( 28.3±1.5) L·min－1。取丙酸氟替卡松气雾剂样品1 瓶，匹配相应规格的驱动器，充分振摇后，弃去4 喷，用乙醇洗涤驱动器，充分干燥，开启真空泵，振摇5 s，将本品插入专用喷嘴转接头，立即喷射1次，等待30 s，取下铝罐及驱动器后，振摇5 s，重新插入专用喷嘴转接头，立即喷射第2 次，重复此过程，直至完成10 次。最后一次喷射后，等待1 min，取下铝罐和驱动器，关闭电源，拆除装置。用85%乙醇分次洗涤驱动器、适配器与L 型连接管、0 ～ 7 级阶梯板和滤膜，洗液分别置于50、100、25、25、25、50、50、50、25、25 和25 mL 的容量瓶中，超声使溶解，加85%乙醇定容，摇匀，高效液相色谱( HPLC) 法( 外标法) 测定，计算装置每一沉积部位丙酸氟替卡松的含量。3 级至7级以及滤膜上收集到的药物粒径＜4.7 μm，其药物量为微细粒子剂量。微细粒子剂量与包括驱动器在内的各部位药物沉积量总和的比值为有效部位沉积率( fine particle fraction，FPF) 。选用相同批次的样品，每种驱动器试验3 次。
采用Graph Pad Prism 5 软件进行数据处理，3次独立重复试验结果以(x±s) 表示，采用t 检验进行统计分析，P＜0.05 为差异具有统计学意义。试验过程中收集到的是10 揿次的量，数据处理结果以平均每揿次的量加以体现。例如，数据结果中L 型连接管的药物沉积量为平均每揿次沉积在该部位的药量。
驱动器A1～A8 的测量结果如表2 所示。由A1与A2，A3 与A4 可见: 孔径一定时，孔长越长，驱动器的药物残留量降低，L 型连接管沉积量增加，微细粒子剂量有降低的趋势。通过对比A1、A3、A5、A6、A7、A8 系列驱动器与A2、A4 系列驱动器发现，孔长一定时，孔径增大，驱动器的残留量降低，L 型连接管沉积量增加，微细粒子剂量降低。
原则上，匹配孔长较短，孔径较小的驱动器，L型连接管药物沉积量较低，微细粒子剂量较高，更符合我们的要求，但实际上对混悬型气雾剂而言，孔径较小时( 0.33 mm 及其以下孔径) ，长时间使用喷孔容易堵塞，而且，揿压压力过大，患者使用极不方便，所以对驱动器的孔径进行筛选时做了折中选择。最终，将0.42 mm 孔径、0.7 mm 孔长的驱动器作为优选驱动器。
2.4 吸入辅助装置对体外沉积性质的影响研究取丙酸氟替卡松气雾剂样品1 瓶，匹配规格为孔径0.42 mm，孔长0.7 mm 的驱动器，在不使用吸入辅助装置的条件下进行体外沉积性质的测定。测试方法按照《美国药典》( USP39－NF34) ＜601＞所示的方法进行。待测试完成后，进行使用吸入辅助装置的对比试验测试。在测试开始前，将气雾剂样品充分振摇，弃去4 喷，按照图2 所示的方式，连接好驱动器与吸入辅助装置，然后进行测试样品的收集。每次喷射完成后，取下样品振摇5 s，待振摇完成后重新插入吸入辅助装置。由于该装置的材料具有防静电的作用，故每次试验前不需要进行脱电处理。选用相同批次的样品，每种试验条件进行3 次测试。
数据处理方法与研究驱动器对体外沉积性质的影响试验相同。
使用辅助装置与不使用辅助装置数据测量结果如表3 所示。数据对比结果显示，吸入辅助装置的使用可以极大程度上降低L 型连接管沉积量，增加微细粒子剂量。
3 讨论
3.1 通过对比不同规格驱动器的测量数据，发现孔径一定时，孔长越长，驱动器的残留量降低，L 型连接管沉积量增加，同时微细粒子剂量降低。可能是因为孔长的变化对喷雾的几何形状产生影响。如图3 所示，随着驱动器喷孔孔长的延长，喷雾的几何角会变小，这导致了药物在喷孔外与驱动器内表面的接触面积变小，从而使药物在驱动器的残留量降低。
驱动器残留量的降低在一定程度上增加了药物在L型管的沉积量。驱动器药物残留量与L 型管药物沉积量的变化同时会影响微细粒子剂量。当孔长一定时，随着孔径的增加，驱动器药物残留量降低，L型连接管沉积量增加，微细粒子剂量降低。试验所用气雾剂为混悬型气雾剂，当孔径较小时，压力过大，喷雾离开喷孔时的扇形面积反而较大，这就导致药物在驱动器的残留量增加。驱动器药物残留量的增加在一定程度上降低了药物在L 型管的沉积量。
同理，驱动器药物残留量与L 型管药物沉积量的变化又会对有效部位沉积量产生影响。驱动器规格的变动对喷雾的几何形状、抛射速度等均会产生影响，揿压时的瞬间雾化是一个复杂的过程，驱动器规格的变化对自身残留量、L 型管药物沉积量、有效部位沉积量的具体作用机制有待于进一步的研究。
3.2 通过对比试验数据发现，吸入辅助装置的使用可以使ACI 装置L 型连接管药物沉积量极大地降低，微细粒子剂量增加，同时可以将原来沉积在L型连接管的大粒子截留下来，这与国外相关文献的研究结果具有一致性［7,9］。原因是气溶胶经过吸入辅助装置时，流动速度降低，大粒子沉降下来，同时导致了药物在L 型连接管的沉积量降低，这反过来又使微细粒子剂量增加。
参考文献:
［1］ TAN Y，YANG Z，PAN X，et al．Stability and aerosolization of pressurized metered dose inhalers containing thymopentin nanoparticles produced using a bottom － up
process［J］．Int J Pharm，2012，427( 2) : 385－392．
［2］ SELVAM P，BHAＲATWAJ B，POＲCAＲ L，et al．Ｒeverse aqueous microemulsions in hydrofluoroalkane propellants and their aerosol characteristics［J］． Int J Pharm，2012，422( 1－2) : 428－435．
［3］ BEＲＲY J，KLINE L C，SHEＲWOOD J K，et al．Influence of the size of micronized active pharmaceutical ingredient on the aerodynamic particle size and stability of a metered dose inhaler［J］．Drug Dev Ind Pharm，2004，30( 7) : 705－714．
［4］ SUAＲEZ S，HICKEY A J．Drug properties affecting aerosol behavior［J］．Ｒespir Care，2000，45( 6) : 652－666．
［5］ 邵奇，王敏娟，廉云飞，等．驱动器对定量吸入式气雾剂质量的影响［J］．中国医药工业杂志，2013，44( 10) : 997－1000．
［6］ FOWLEＲ S J，WILSON A M，GＲIFFITHS E A，et al．Comparative in vivo lung delivery of hydrofluoroalkane －Salbutamol formulation via metered － dose inhaler alone，with plastic spacer，or with cardboard tube［J］． Chest，2001，119( 4) : 1018－1020．
［7］ LIPWOＲTH B J，LEE D K，ANHJ J，et al． Effect of plastic spacer handling on salbutamol lung deposition in asthmatic children［J］． Br J Clin Pharmacol，2002，54( 5) : 544－547．
［8］ SALYEＲ J W，DIBLASI Ｒ M，CＲOTWELL D N，et al．The conversion to metered － dose inhaler with valved holding chamber to administer inhaled albuterol: a pediatric hospital experience［J］． Ｒespir Care，2008，53 ( 3) : 338－345．
［9］ LABIＲIS N Ｒ，DOLOVICH M B．Pulmonary drug delivery．Part Ⅱ: The role of inhalant delivery devices and drug formulations in therapeutic effectiveness of aerosolized medications［J］．Br J Clin Pharmacol，2003，56( 6) : 600－612．
（文章源自互联网，仅限学习交流无任何商业用途，如有不妥请联系小编inhalation@126.com）