在溃疡性结肠炎患者非肿瘤性监测活检中检测同时性肿瘤的生物标记物组合

来源：医学界消化频道

翻译：大连医科大学附属第二医院消化科  冯晓莹

背景：溃疡性结肠炎（UC）是结直肠癌（CRC）发生的危险因素，病程超过8年者应该进行内镜随访检测癌前病变，但是肠镜活检随访存在取样不充分以及观察者间对增生判断差异的局限性，即使诊断了轻度异型增生（LGD）时，也只是一部分患者存在患有或进展为CRC的风险。因此，部分UC患者可能接受了过度的治疗与随访，而部分患者的治疗与随访却不充分，所以采用生物标记物检测UC患者发生结直肠癌的危险程度以提高UC随访的准确性是有必要的。既往研究发现基因的单核苷酸多态性（SNPs）参与调解UC患者的炎症与免疫反应，而基因甲基化与其他炎症相关肿瘤的发生相关。本研究通过检测UC-CRC/LGD组与UC对照组的DNA的SNPs与甲基化，来探索一种非肿瘤活检预测CRC的可行方案。

方法：研究纳入了114位UC-CRC患者、114位UC对照组及171位同时存在UC与LGD的患者，取（1）证实存在一定比例异型增生的部位（2）非肿瘤、不相邻部位的肠段组织提取DNA，TaqMan SNP基因分型检测TNF-α、IL-1-β、和IL23R的基因多态性，经亚硫酸盐处理的DNA用于检测RUNX3, COX2和MINT1基因甲基化。通过费舍尔准确检验和卡方检验进行单因素分析，以Logistic回归与ROC曲线确定两个变量之间的关联，获得最终的同时性肿瘤检测生物标记物组合，并在ROC曲线中评估指标灵敏度、特异性，以及阳性预测值、阴性预测值的最佳预测值，通过得分置信区间，估计灵敏度和特异性的95%可信区间。

结果：UC-CRC组与UC-LGD组增生部位IL23uwR的SNPs与MINT1基因甲基化程度存在明显差异（P<0.05）。UC-CRC/LGD组与UC对照组的非相邻非异型增生部位的TNF-α、IL-1-β的SNPs及RUNX3, COX2和MINT1基因甲基化程度均存在明显差异（P<0.05）。在多因素分析中，所有指标的ROC曲线下面积为0.85，显著超过传统临床变量指标的曲线下面积（0.75）。而结合传统临床变量（人群与临床特点）和实验变量（遗传与表观遗传）的曲线下面积为0.95，敏感性和特异性分别为82%和91%。和没有进展的LGD相比，携带有已知进展的LGD的DNA分析表明了RUNX3甲基化的明显差异。

结论：在溃疡性结肠炎患者非肿瘤结肠组织中，采用临床、遗传学、以及表观遗传学的联合模式检测同时性肿瘤具有可操作性，敏感性和特异性均在80%以上，可用于溃疡性结肠炎患者异型增生/肿瘤的早期发现，使目前治疗方案更加完善。

ABSTRACT:

Background:Patients with ulcerative colitis (UC) are at risk for colorectal neoplasia. Challenges associated with surveillance colonoscopy with random biopsies for detection of dysplasia/cancer are well-documented. This study extended ourfindings in UC-associated colorectal cancer to include low-grade dysplasia (LGD) patients, testing whether our biomarker panel detects anyUC-associated neoplasm.

Methods:DNA from the LGD area and the corresponding nonadjacent, non-dysplastic section from 171 UC-LGD patients was extracted. TaqMan SNP

Genotyping Assays for TNF-a, IL-1b, and IL23R were used to evaluate polymorphisms for each gene. Bisulfite-treated DNA was used for methylation testing of RUNX3, COX2, and MINT1. LGD data were combined with UC–cancer patient data for statistical testing. Logistic regression analyses determined associations between genetic/epigenetic/clinical variables and UC-associated neoplasia. Receiver operating characteristic analyses were performed to determine thefinal synchronous neoplasm detection panel.

Results:Comparison of nonadjacent, non-dysplastic DNA from UC-neoplasm patients versus UC-controls indicated that TNF-a, IL-1b, and methylation of RUNX3, MINT1, and COX2 were significantly different (P,0.0001). In multivariable analysis, all remained significant with an area under the curve of 0.85, exceeding the clinical variable panel area under the curve. Combining clinical and experimental variables yielded a neoplasm biomarker panel with an area under the curve of 0.95 (sensitivity and specificity of 82% and 91%, respectively). Analysis of DNA from LGD with known progression compared with LGD without progression indicated a significant difference in RUNX3 methylation.

Conclusions:A combined clinical, genetic, and epigenetic model for detecting synchronous neoplasm by testing of non-neoplastic colonic tissue had favorable operating characteristics and could complement current patient care.

文 章 来 源：Garrity-Park MM, Loftus EV, Bryant SC, Smyrk TC. A Biomarker Panel to Detect Synchronous Neoplasm in Non-neoplastic Surveillance Biopsies from Patients with Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis 2016; 0 : 1-7.

译者简介

冯晓莹  大连医科大学附属第二医院消化二科主任、教授，主任医师，医学博士，硕士研究生导师。辽宁省消化免疫分会常务委员，辽宁省细胞生物学学会细胞分子生物学专业委员会常务理事，辽宁省炎  症性肠病学组委员，中华医学会大连市消化分会委员，曾先后到瑞典卡罗琳斯卡医学院癌症中心、美国克利夫兰医学中心消化病研究所研修。擅长胃肠肿瘤的预防和早期诊治、幽门螺旋杆菌相关性疾病、功能性胃肠病、炎症性肠病等的诊治，以及消化内镜诊疗。

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