IBD的药物研发：从新靶点的识别到早期临床试验

来源：医学界消化频道

翻译：田静

审校：上海国际医学中心  夏璐

Silvio Danese, Claudio Fiocchi, Julián Panés

简 介

炎症性肠病是慢性炎症性疾病,有两种主要形式，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎(UC)，其发病机制涉及复杂的多因素相互作用。 生物制剂的引进本质上增加和改善了IBD的治疗途径。但大部分患者仍然不能在短期或长期达到治疗响应或缓解。因此，仍需要大力改善IBD的疗效，我们正在努力进行这方面的研究以积极应对这一临床需求。

在过去的二十年中，不断有生物制剂以及其他新的IBD药物进入市场，其中很多经过验证都失败了。这种研究历程非常重要，只有了解了失败的原因，才能更好地开发药物，为寻找替代和更有效的药物铺平道路。

传统上，药物开发过程最初涉及靶点的发现和选择，随后是细胞和动物模型中的生物性确认。

接下来是健康志愿者第一期临床试验以进行其安全性和药代动力学研究，然后由志愿纳入的患者参加第二期临床试验以获得初步安全性、临床疗效和剂量学数据，最后是第三期临床试验以获得对药物安全性和有效性更全面的特征描述。这种传统的药物开发模式在建立新的IBD治疗方法中取得的成功相对有限。在安慰剂组，结果受可预见的高临床反应率影响，缺乏客观的终点，试验设计时定义诱导缓解，维持缓解和研究终点一致性较差，并且没有考虑到IBD发病机制的一些关键部分。此外，缺乏严格的标准以确定是否存在活动性炎症，这是研究进程中一个明显的缺陷。在这篇综述中，我们将逐步讨论目前一些不理想的现状，我们提出了另一种更有效途径来加快IBD药物开发，更快地将真正有效的药物用之于患者。

IBD的动物模型：他们是如何与人类药物发展关联的？

在合理的情况下应更多在人体中开展研究，特别是早期阶段药物疗效试验时，因为这为发病机制和治疗靶点直接提供了依据，并将炎症调节作为实验系统表现出来，例如体外器官培养。

IBD靶点选择：教训和误区

要注意的是，实验室动物接触到现实世界的微生物是有限的，而且他们的菌群与人类是不相同的，因此研究中得出的IBD动物模型与人类IBD肠道菌群之间的关联性尚有一定存疑。但是研究人员目前正在开发新的动物模型，据信在人类肠道菌群转化研究中可能更“人类化”。当思考IBD临床药物开发的重点在哪里时，对微生物群的关注非常有限，但它在肠道微环境稳定和炎症反应中有重要地位，因此应该认真对待。另一个很少被提及的缺憾是IBD潜在发病机制在疾病的不同阶段是动态变化的。人类疾病随着时间推移变化发展的研究成果仍然不多，但可以明确的是，早期和后期克罗恩病显示出完全不同的细胞因子参与模式，最近报道的干扰素（IFN）γ，IL-12和IL-23水平的变化，说明了在疾病不同阶段免疫介质模式的变化可能是不同IBD患者治疗效果差异的原因之一，这种情况在抗肿瘤坏死因子治疗中可以看到，抗TNF对早期克罗恩效果很好。到目前为止，对随时间动态变化的致病介质，以及根据特定宿主基因型的靶向治疗的关注很少。

新药开发策略：系统生物学方法的个性化医学

临床研究者依靠观察性研究建立关联，这种研究方法并不聚焦于疾病发病机制和治疗靶点。相反，基础研究人员使用客观的实验系统来识别机制和干预靶点。这两个系统各有其优缺点，但他们均存在固有的偏差：他们依靠主观推理做出选择：研究目的及其重要性、是否可以进入研究或临床试验等。由于IBD发病的极端复杂性，可以肯定的是，一些根本的致病因素尚待发现，甚至一些公认的致病因素如何相互作用而导致CD和U C也完全未知。因此，如果想要改善目前尚不令人满意的 IBD治疗效果，需要探讨全新的研究方法。

目前大家公认的是IBD的发病机制中环境、基因、肠道菌群和免疫系统必须被看作是一个“组”，这个字表示事物的整体性，并可细分为环境暴露组、基因组、微生态组与免疫组。每个组都是非常复杂的，它们相互作用和相互影响，进一步形成了IBD的相互作用组，定义为生物网络，其中任何单个组失调都会导致肠道炎症。当然还存在更多与IBD有关的组，如表观基因组、转录组、代谢组，等等，但这些信息仍然是有限的，我们需要生物信息学工具来集成高度复杂的多组学系统。

鉴于这种高度复杂性，我们可以考虑将网络医学(network medicine)应用于IBD研究，,以探讨受分子网络干扰的疾病发病机制。另外也可应用高通量技术来寻找组群特点和用新的算法整合组学数据使其成为系统生物学。

无论多么精确和丰富，单因素组学无法展现IBD的发病全貌，我们应该整合所有相关的组学数据，即个人综合组群分析（integrated Personal Omics Profiling, IPOP），其中必须确定：（1）疾病风险评估，（2）准确的早期诊断，（3）疾病进展（4）有针对性的治疗，（5）疾病的生物学基础，（6）疾病预防。IPOP的结果如果能在疾病演变过程中有预见地执行，将为何时何地介入治疗提供重要信息，并可使疗效最大化。这是分子标记用于了解疾病机理、开发生物标志物和准确对疾病做出分期并促进创新疗法发展的具体体现。

系统生物学的方法对IBD治疗的研究特别有帮助。首先，很多临床基础研究设施已经到位，例如临床数据的采集、生物标志物和影像（内窥镜、放射影像技术）以及临床研究的发展。第二，新的早期临床试验大多在领先的学术中心进行，已经有足够的基础设施进行生物样品采集（血、大便和粘膜组织）以及样品处理并以生物信息学方法进行处理。虽然第二方面可能还需要更多的研究人员和实验室设施的投入，但其带来的益处是非常多的，由于数据的完整性是对个体病人特定的分子靶点进行识别不可缺少的基础，这样的数据采集才能使得所谓的个体化医学得以实现。

结论

研发IBD的治疗方法和真正有效的药物已被证明是非常有挑战性的。这主要是由于其发病机制复杂，肠道内特异性维持轻度炎性反应的平衡被多个我们所知甚少的环境、基因、微生物、免疫因素之间的相互作用所破坏，因此，既然在IBD里恢复微环境平衡预示着达到治愈，有效的治疗可能需要协调干预致病的所有方面。使用IBD动物模型研究其复杂性显示了一些固有的局限性，然而实验中聚焦疾病的具体某一方面和减少“生物噪声（biologcial noise）”仍然是有用的。对IBD这种多因素复杂疾病体系，关键是要理解其所有环节的相互关系和对发病的影响。

新疗法是干预疾病体系的极好机会，除了可以了解药物本身的治疗效果，而且有助于更好地了解疾病的发病因素。依靠体内外的研究体系推论相关治疗靶点仍然是有意义的研究方法，但目前这些研究在实验体系内实施，没有考虑到患者体内复杂的生物环境，生物的复杂性不能用单一的”单向靶点” 来处理，但通过深入研究各个致病因素并将其整合成一个综合统一的网络，即IBD互相作用组，（IBD interactome），这就是系统生物学在IBD研究中的体现。结合靶点识别的转化系统生物学方法和药物的早期临床试验会给整体治疗策略、对疾病的认识，生物标记的发现和个体化治疗带来显著的进步。

INTRODUCTION

The two major forms of IBD, Crohn’s disease (CD) and UC, are chronic inflammatory disorders, the pathogenesis of which involves a complex interplay of multiple factors. The introduction of biological agents has substantially expanded and improved the therapeutic options for IBD, but a large proportion of patients still do not respond or achieve remission in the short term or long term. Thus, there is still a considerable need to improve the treatment of IBD, and significant research efforts are underway to address this unmet need. During the last two decades, the period of time over which the biologics as well as other new drugs for IBD have entered the market, the number of therapies that have failed is remarkably high. This is significant, and understanding the reasons for such failure should lead to a better drug development process and pave the way for alternate and more efficient drug development strategies.

Traditionally, the drug development process initially involves target discovery and selection, and then biological confirmation in cellular and animal models. This is followed by phase I testing in

healthy volunteers to check for safety and pharmacokinetics, then phase II testing in patient volunteers to obtain preliminary safety, clinical efficacy and dosing data, and finally phase III clinical studies in patients to obtain a more comprehensive characterisation of the safety and efficacy profile of a drug. This traditional pathway of drug development has had relatively

limited success in generating new forms of treatment for IBD. Results have been impacted by predictable high clinical response rates in the placebo groups, a lack of objective end points, trial design with arbitrary definitions of induction and maintenance phases and outcomes, and not taking into account key components of IBD pathogenesis. Moreover, a lack of strict criteria to ensure the presence of active inflammation has historically been a significant shortcoming, one that is now being addressed in more recent trials with the use of endoscopy at study entry. So,

where does the problem lie in the development of better therapeutic agents for IBD and what can we do to implement a more effective process? In this review, we will discuss step by step some of the reasons for the current unsatisfactory situation, and we propose alternative more efficient ways to speed up the drug development process for IBD to allow faster delivery of truly effective medications to patients.

文献来源于：Drug development in IBD: from novel target identification to early clinical trials. Gut 2016;65(8):1233

译者简介

田静，已过不惑之年，湖州师范学院外国语学院英语教师，克罗恩病友，热爱生活，热爱公益，热爱花花草草和可爱的动物，希望做个有趣的人。补充：研究方向是翻译理论与实践。

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