环境卫生对炎症性肠病的影响

来源：医学界消化频道

翻译及述评：浙江中医药大学附属第一医院消化科  韩清清 范一宏

环境对IBD影响的背景与现状

炎症性肠病(IBD)是以免疫为介导的、慢性复发性炎症疾病。有150万美国人，220万欧洲人都患有IBD[1]。IBD的关键发病机制是遗传易感宿主对共生肠道微生物免疫反应失调 [2]。其发病突出强调了环境影响的重要性。1989年由Strachan[3]提出“卫生假说”，卫生假说认为，在干净的环境中成长的个体，有较高的风险得炎症性肠病（IBD）。然而调查显示结果与之并不完全一致。因此我们对与环境卫生有关的IBD，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），进行风险因素的系统回顾。

该研究的方法和结果

该研究搜索Medline并补充搜索EMBASE在1980和2015年之间有关IBD患者与接触宠物、农场动物、兄弟姐妹数、童年时期共享卧室，以及个人卫生间和热水之间的相关研究。进行meta分析，并基于种族做进一步队列分析。

共有29个相关研究显示，拥有一只宠物（比值比[OR]，0.76；95%可信区间[CI]，0.63–0.88）以及接触农场动物与IBD的患病风险呈负相关（[OR]，0.45；95% CI，0.31–0.60）。然而在统计上，非白种人群（OR，0.27；95% CI，0.02–0.53）比白种人群（OR，0.55；95% CI，0.45–0.65）（P=0.028）与农场动物接触有更强的相关性。非白种人群使用个人卫生间（OR，0.71；95% CI，0.56 - 0.85）和热水（OR，0.67；95% CI，0.89 - 0.44）与UC发病风险呈负相关，但该结果不与白种人群有关。有2个及以上兄弟姐妹与CD的发病风险呈负相关。

环境因素影响IBD的可能原因和机制

环境因素影响IBD的主要机制是，在童年时期由于缺乏感染性抗原刺激，促进调节性Th2细胞介导的免疫应答产生IL- 4，IL-5，IL-6和IL-13,而在较差的卫生条件下，辅助Th1细胞则免疫应答产生肿瘤坏死因子-a，II型干扰素，IL-2[4]。然而，尚不清楚Th1、Th2细胞的作用，及Th17在在IBD免疫反应中的作用[5]。

另外还有研究发现，环境因素可引起抗原竞争以及影响调节性T细胞的功能[4,6]，例如在寄生虫流行地区由于高表达IL—10、调节性T细胞活性增强、炎症细胞因子水平较低[7,8] ，不易引起IBD。

也有其他研究认为，减少肠微生物的多样性或肠道细菌（例如厚壁菌门）可引起IBD[5]。细菌的定植（如鲁菲不动杆菌和乳酸杆菌）可能与产前或产后暴露于农场环境有关，且可影响Th1介导的免疫反应[9]。养狗的家庭灰尘暴露有明显的肠道微生物群落改变，如有较丰富的乳酸菌群，这导致Th2细胞介导的细胞因子产生减少、活性降低[10]。

基于种族研究环境对IBD的影响

研究表明环境卫生因素与非白种人IBD的发病风险呈负相关。其原因可能是，通过遗传途径影响IBD的发病机理可能会由于种族而不同，虽然白种人和非白种人间大部分等位基因是重叠的，但现在看来，不同的种族似乎也有不同的风险等位基因。最近的研究中发现，38组风险等位基因在非白种人的IBD患者检测中被发现，与白种人相似[11,12]。相反的，如NOD2或IL-23R基因对白种人有较强的影响，与亚洲人不相关[12]。在UC，Toll样受体（TLR）TLR-2和TLR-4抗原递呈和调节免疫反应中只影响白种人，而不影响亚洲人[13]。这也有可能是代谢途径或中介酶在环境等因素影响下的差异造成的。

讨论

影响结果的因素

此次是基于区域研究分析种族因素，因此个体的异质性不会被反映在种族上作为环境影响的因素；且当地具体的卫生状态，对感染的抗性，或由地域、社会、经济等因素导致的不同，也会影响结果[14]。

研究的局限性

首先，实验只研究了一部分影响IBD风险的环境卫生因素，且这些因素可能会因为以前研究的样本量不足而产生不一致的结果。作为流行病学数据统计，需要注意更新这些风险因素。

其次，研究是基于人种（白种人和非白种人）讨论种族之间的差异，会产生许多分歧，例如非白种人的范围；移民者会因为环境改变而改变遗传易感性等[15]。

第三，异质性研究会影响结果的偏倚性，研究时一些特殊风险因素在人群中会失去相关性而未被发表。

第四，大多数研究是病例对照设计或从医院招募患者的，会因为回忆偏差或者病情的严重程度对研究造成偏倚。且由于缺乏队列研究，分析也变得不可靠。

第五，每个研究中的协变量都不相同，也会引入其他异质性来源。在任何观察性研究中，都会有许多潜在的混杂因素存在。且现在有些环境因素也变得少见（如缺乏厕所或干净的水）；IBD受试者间可能还存在其他不同的暴露因素，而这些暴露因素不在研究的范围之中。

最后，如果一个地区的IBD的发病率增高，UC早于CD的增加。因此，特定的暴露因素也会影响当地一段时间内UC/CD的比值。

总之，我们认为宠物接触、农场动物、共享卧室、兄弟姐妹数量与IBD的风险之间呈负相关。对于某些暴露因素，如厕所或者热水，对非白种人群IBD有显著的影响，且接触农场动物影响更大。这种差异可能是由于种族，也可能是各地不同的社会经济因素或竞争环境的影响。现在需要更大量包括非白种人群的研究，了解可能的影响因素。未来对环境卫生措施的影响和不同变化背后的原因的机制研究是必要的。

参考文献

[1]. Cosnes J, Gower-Rousseau C, Seksik P, et al. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2011;140:1785–1794.

[2]. Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature. 2011;474:307–317.

[3]. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989;299:1259–1260.

[4]. Okada H, Kuhn C, Feillet H, et al. The ’hygiene hypothesis’ forautoimmune and allergic diseases: an update. Clin Exp Immunol. 2010;160:1–9.

[5]. Kostic AD, Xavier RJ, Gevers D. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status and the future ahead. Gastroenterology. 2014;146:1489–1499.

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[7]. Maizels RM, Mc Sorley HJ, Smyth DJ. Helminths in the hygiene hypothesis: sooner or later. Clin Exp Immunol. 2014;177:38–46.

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[9]. Debarry J, Garn H, Hanuszkiewicz A, et al. Acinetobacter lwoffii and Lactococcus lactis strains isolated from farm cowsheds possess strong allergy-protective properties. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:1514–1521.

[10]. Fujimura KE, Demoor T, Rauch M, et al. House dust exposure mediates gut microbiome Lactobacillus enrichment and airway immune defense against allergens and virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:805–810.

[11]. Jostins L, Ripke S, Weersma RK, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature.2012;491:119–124.

[12]. Liu JZ, van Sommeren S, Huang H, et al. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations. Nat Genet. 2015;47:979–986.

[13]. Cheng Y, Zhu Y, Huang X, et al. Association between TLR2 and TLR4gene polymorphisms and the susceptibility to inflammatory bowel dis-ease: a meta-analysis. PLo S One. 2015;10:e0126803.

[14]. Ng SC, Tang W, Leong RW, et al. Environmental risk factors in inflammatory bowel disease: a population-based case-control study in Asia-Pacific. Gut. 2015;64:1063–1071.

[15]. Ko Y, Kariyawasam V, Karnib M, et al. Inflammatory bowel disease environmental risk factors: a population-based case-control study of middle eastern migration to Australia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:1453–1463 e1.

Abstract:

Background: According to the hygiene hypothesis, individuals raised in a sanitary environment have a higher risk of developing inflammatory bowel diseases (IBD). However, results have been inconsistent. We conducted this systematic review of factors related to environmental hygiene and risk of IBD, Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC).

Methods: A systematic search was performed on MEDLINE between 1980 and 2015 to identify studies of the association between IBD and contact with pets and farm animals, number of siblings, bedroom sharing in childhood, and access to personal toilet and hot water. Random- or fixed-effect metaanalyses were performed, and analysis further stratified based on ethnicity of the included cohort.

Results: A total of 29 relevant studies were included. Having a pet (odds ratio [OR], 0.76; 95% confidence interval [CI], 0.63–0.88) and contact with farm animals was inversely associated with risk of IBD (OR, 0.45; 95% CI, 0.31–0.60). However, the strength of association with farm animals was statistically stronger in non-white cohorts (OR, 0.27; 95% CI, 0.02–0.53) than in white cohorts (OR, 0.55; 95% CI, 0.45–0.65) (P ¼ 0.028). Access to toilet (OR, 0.71; 95% CI, 0.56–0.85) and hot water (OR, 0.67; 95% CI, 0.44–0.89) was inversely associated with UC in non-white populations but not whites. Having more than 2 siblings was inversely associated with risk of CD.

Conclusions: Several factors pertaining to reduced environmental hygiene are inversely associated with risk of IBD. However, underlying ethnicity influences susceptibility to the effect of these factors.

Key Words: hygiene, Crohn’s disease, ulcerative colitis, farm, pets, inflammatory bowel disease, toilet

摘要来源：

Environmental Hygiene and Risk of Inflammatory Bowel Diseases:A Systematic Review and Meta-analysis(Inflamm Bowel Dis 2016;0:1–9)

作者简介：

范一宏，浙江中医药大学附属第一医院消化科工作，医学硕士，主任医师、硕士生导师

中华医学会消化病分会炎症性肠病学组组员、中华医学会消化病分会心身疾病学组组员，中华医学会浙江省分会消化病分会委员，中华医学会浙江省分会炎症性肠病学组副组长，中国中西医结合学会大肠肛门病专业委员会炎症性肠病专家组委员，浙江省新世纪151第三层次人才。

研究方向：炎症性肠病和功能性胃肠病基础和临床研究。主持国基金、省基金各一项，完成省基金一项。

韩清清，女，浙江中医药大学7年制硕士生。

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