斯坦福大学王新楠团队揭示线粒体跨膜蛋白复合物调节氧化信号转导途径的关键作用
线粒体是支持细胞功能和生存的重要细胞器，可它们的功能却随着衰老和疾病而下降。
北京时间2021年9月9日晚23时，国际学术期刊Nature Metabolism在线发表了美国斯坦福大学医学院关于衰老及帕金森病（Parkinson’s disease）及弗里德希氏共济失调（Friedreich’s Ataxia）共同作用及治疗靶点的研究，揭示了线粒体跨膜蛋白复合物调节线粒体内氧化信号转导途径的关键作用。
斯坦福大学神经外科博士后栗励为第一作者, 王新楠（Xinnan Wang）教授为通讯作者。
线粒体是人体内的能量工厂，也是产生活性氧的主要场所。活性氧虽然是各种生物过程的关键参与者，过量的活性氧却可以导致活性损伤，也是导致衰老和线粒体疾病的原因之一。因此作者就从线粒体到细胞质的氧化还原信号转导的分子途径进行的深入的研究。
研究发现线粒体内膜蛋白MIC60在衰老或氧化应激的条件下发生了构象的变化——其半胱氨酸形成二硫键，从而导致其与线粒体外膜蛋白Miro的物理结合更加紧密。作者发现这种跨膜复合物的氧化结构变化不仅存在于衰老的果蝇模型还存在于帕金森病和弗里德希氏共济失调的动物模型中。那么这个生物表型的功能相关性是什么呢？
Miro1是主管线粒体运动的膜蛋白，正常情况下损伤的线粒体会启动清除Miro1的机制，以促进损伤线粒体的静止(mitochondrial arrest) 和自噬(mitophagy)。王新楠（Xinnan Wang）课题组曾于2016年在Cell Stem Cell上首次阐述了Miro1蛋白的清除机制在帕金森病人的皮肤成纤维细胞中对线粒体去极化的反应发生异常【1】，并与2019年在Cell Metabolism上发表了小分子化合物可以促进帕金森病模型中Miro1的降解【2】。
那么，衰老中跨膜复合物的氧化结构变化最终引发的细胞反应便始于Miro的清除机制障碍，从而延迟线粒体自噬，损害细胞呼吸和代谢，产生更多的氧化应激，最终导致细胞的死亡。
MIC60-Miro调控线粒体到细胞质的氧化还原信号转导的分子途径卡通示意图
作者利用果蝇模型从基因学阻断MIC60-Miro复合物的相互作用或减少蛋白质本身，从而提升线粒体的功能，改善细胞呼吸和代谢，大大延长果蝇的健康寿命。给果蝇口服Miro Reducer (小分子化合物系列) 同样可以延长果蝇的健康寿命，为对抗衰老提供了基因和药物的新靶点。
研究还指出从基因学或药物学阻断MIC60-Miro复合物有益于防止帕金森病人类神经元模型多巴胺神经元的退行性变和挽救果蝇模型中的运动缺陷，从而为临床上治疗帕金森病提供新的基因和药物靶点。对于早发性常染色体隐性遗传病的弗里德希氏共济失调-小分子化合物可以改善果蝇模型的运动缺陷，提示其与帕金森症的共同治疗方法的可能性。这项研究为针对氧化应激的常见治疗策略提供了分子基础。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s42255-021-00443-2
参考文献
1. Hsieh, C. H. et al. Functional Impairment in Miro Degradation and Mitophagy Is a Shared Feature in Familial and Sporadic Parkinson's Disease. Cell stem cell 19, 709-724, doi:10.1016/j.stem.2016.08.002 (2016).
2. Hsieh, C. H. et al. Miro1 Marks Parkinson's Disease Subset and Miro1 Reducer Rescues Neuron Loss in Parkinson's Models. Cell metabolism 30, 1131-1140 e1137, doi:10.1016/j.cmet.2019.08.023 (2019).
编辑 | 余 荷
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