《神经元》：骆利群/谢琦婧/李介夫等发现转录因子控制的细胞表面蛋白组合编码
细胞核内的转录因子是决定细胞命运、形态、和生理功能的中心指挥者，而在细胞膜表面上的蛋白则通过与细胞环境的相互作用来执行这些指令。在发育中的神经元里，我们常常假设转录因子是通过调节细胞表面蛋白的表达来控制神经元连接特异性的。
然而，我们仍不清楚转录因子调节哪些细胞表面蛋白来执行它的命令。同样未知的是，在不同神经元中，一个转录因子是通过调节相同、还是不同的细胞表面蛋白以指定它们的特异连接的。
北京时间2022年5月24日晚23时，美国斯坦福大学与霍华德休斯医学研究所骆利群团队，在Neuron期刊上发表题为“Transcription factor Acj6 controls dendrite targeting via a combinatorial cell-surface code”的文章。
用一个定义谱系的转录因子Acj6作为例子，文章展示了一个转录因子通过调节不同组合的表面蛋白的表达来控制不同神经元类型的精准连接。
骆利群实验室的博士生谢琦婧和李介夫为文章共同第一作者。
早在2003年，骆利群团队就发现了Acj6特异性地表达在果蝇嗅觉系统投射神经元 (Projection neuron，PN)的一个谱系（lineage）中，并控制这些神经元特异性的树突靶向[1]。然而由于缺少直接测量特定细胞群体表面蛋白表达的方法，Acj6以及其他转录因子是如何通过表面蛋白控制神经连接特异性的曾是个难以研究的问题。
在2020年，骆利群、李介夫与合作者发展了一种高时空分辨率的蛋白组学技术（点击阅读）[2]。这项技术使得研究人员可以直接在完整果蝇大脑内对指定细胞类型的表面蛋白组进行高精度的生物素标记，富集和分析，也为系统地研究转录因子如何在多细胞生物的完整组织中塑造细胞表面蛋白质组提供了可能。
图：Acj6在不同神经元类型中通过调控不同表面蛋白（cell-surface executors）的表达来控制神经连接特异性。
运用这个蛋白组学技术，作者对野生态和acj6功能丧失突变体中的PN表面蛋白组进行了定量分析。基于蛋白组学的数据而进行的体内筛选揭示了许多执行Acj6连接指示的分子。有趣的是，除了细胞粘附分子外，作者们还发现了一些传统上被认为只介导神经元功能的蛋白在确保精准的神经连接中同样起关键的调控作用––例如机械敏感离子通道Piezo。作者发现失去机械敏感离子通道活性的Piezo突变体可以与野生型Piezo一样精准的调控PN树突靶向。这个结果首次展示了Piezo独立于机械感觉离子通道的功能。
图：在PN中敲除Piezo导致树突错误的靶向（白色箭头）。
为了建立Acj6与其所调控的表面蛋白在树突靶向中的功能性联系，作者在表达Acj6的PN中特异性地敲除了acj6，同时又在这些神经元中特异性地表达了Acj6促进表达的表面蛋白。作者们发现在不同神经元类型中，Acj6通过调控不同组合的表面蛋白表达来指定这类神经元特异的靶向。这些表面蛋白间的的遗传相互作用模式（加法、减法和协同）进一步为一个发育神经生物学中长期存在的假设––神经连接特异性是由组合编码（combinatorial code）控制的––首次提供了实验证据。
除了神经发育以外，“转录因子→细胞表面蛋白→生理功能”这样的框架同样存在在一切涉及细胞与环境交流的生物学过程中。这篇文章为未来研究转录因子功能与机理提出了一个新的策略和方法的原型。
李介夫博士现任霍华德休斯医学研究所珍尼亚研究园区（HHMI Janelia）研究组组长。实验室结合分子工具开发、高分辨率成像等技术手段研究神经系统、免疫系统及二者互作中的细胞表面信号，欢迎化学生物学、细胞生物学、免疫、神经等方向的博士后加入。
详情请见：
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相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.04.026
参考文献
1. Komiyama, T., et al. (2003). From lineage to wiring specificity: POU domain transcription factors control precise connections of Drosophila olfactory projection neurons. Cell, 112(2):157-67.
2. Li, J., et al. (2020). Cell-surface proteomic profiling in the fly brain uncovers wiring regulators. Cell, 180(2):373-386.
编辑 | 余 荷
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