江湖论剑---MSC临床治疗疾病的有效性研究总结
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长恨此身非我有，何时忘却营营，
夜阑风静縠纹平。
小舟从此逝，江湖寄余生。
----苏东坡
间充质干细胞（mesenchymal stem cells）（相关科普见本公众号《神秘的间充质干细胞—干细胞中的007》），在技术江湖中称MSC。MSC来源广泛，在骨髓、脐带、脂肪、脐血、胎盘、牙髓等均发现有间充质干细胞的存在。
自从1995年的第一个临床研究以来，间充质干细胞（MSC）的功能逐渐得到深入和全面的认识，各国专家学者迅速开展临床研究和临床试验，试图抢占MSC治疗领域的制高点。有观点认为全球范围内到2020年干细胞产业市场规模将达到千亿美元以上，因此，全球包括美日韩在内的各国都在如火如荼地开展MSC临床相关研究，奋力争取在这巨大的干细胞市场瓜分最大一块的蛋糕。我国的MSC临床研究曾经也是走在世界的前沿，但是由于政策受限等多种原因，导致MSC临床研究方面远远落后于世界的一流水平。
MSC具有多种功能，比如分泌多种细胞因子、支持造血、强大的免疫调节能力、促进组织器官自我修复能力等，能有效治疗多种疑难杂症。本文统计分析在clinicaltrials登记注册的临床试验，并结合已经发表的临床文章，对MSC临床治疗的有效性进行综合分析。
一、整体分析
在全球范围内，共在clinicaltrials登记注册超过600个临床项目（截止于2015年），遍布五大洲（亚洲、欧洲、大洋洲、非洲、美洲）（图1），其中东亚以189个项目独占鳌头，但是考虑中国目前的政策，估计很多项目都属于停顿状态，因此欧盟（157个项目）和美国（135个项目）更值得期待。
登记注册的临床试验逐渐增加，在超过600项的临床试验中，以I和II期临床试验为主，重点评价MSC临床应用的安全性和初步有效性（图2A和2B）。绝大部分的研究项目的状态很明确，只有20%左右的项目无法从clinicaltrials网站查询到目前状态（图2C）。依然处于开发状态的项目有389项，关闭的项目有287项（图2D）；在已经结题的137项中，只有36个项目的结果能发表专业文章（图2E）。
从目前的已经发表的专业文章分析，MSC治疗的病种涉及心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、免疫系统疾病、造血系统疾病、神经系统疾病，还有运动医学等（图3）。
二、系统疾病分析
1、心脑血管疾病
MSC能分泌丰富的促血管新生的生长因子，不仅能促进内皮细胞形成管状结构，而且能稳定这种新生的血管并促进成熟，抑制损伤细胞的凋亡，这些功能特性有利于MSC在心脑血管疾病方面的治疗。一个II期临床试验显示，通过股动脉两次（相隔45天）输入自体骨髓细胞（混合细胞，包括造血干细胞和间充质干细胞）改善下肢缺陷的血液灌注，减低严重的下肢缺血的截肢率[1]。I-II期随机对照双盲多中心临床试验，观察和评价异体骨髓MSC（2x106细胞/kg）缺血区肌肉注射治疗严重的肢体缺血，治疗6个月后，治疗组和对照组的IFN-γ、IL-1和TNF-α没有明显的差异，但是治疗组患者缺血肢体的疼痛减轻，缺血区远端的血供恢复良好[2]。
骨髓MSC在大脑缺血区域周边局部注射治疗中风（发病超过6个月）的临床研究，共18名患者，所有患者不开展康复治疗，经过1年的观察和评价（ESS、NIHSS、mRS和F-M总评分和运动功能评分），各种评分得到改善；但是，所有的患者都出现了不同程度的由于局部注射导致的副作用（经分析和MSC无关），包括头疼、恶心呕吐、抑郁、肌张力增高、疲劳、血糖升高、C反应蛋白升高[3]。另一个涉及12例中风病人（发病后36-133天）的非盲临床试验发现BM-MSC静脉注射治疗中风一周后，NIHSS评分明显改善，而且缺陷区的面积缩小20%；静脉注射BM-MSC的患者并没出现上述脑内局部注射所出现的副作用[4]。
心肌缺血区域给予自体骨髓MSC局部注射，首先逆转缺血区域的心肌重构，继而提高缺血区域的心肌功能[5-7]。I-II期多中心随机安慰剂对照双盲临床试验，自体骨髓MSC局部注射治疗慢性缺血性心肌病，一年后的缺血区面积缩小，6分钟走路距离增加，但左心室射血分数并没有改善；同时证明骨髓MSC治疗组的治疗效果优于骨髓单个核细胞（BM-MNC或BMC）治疗组[7]。一个多中心临床试验以左心室射血分数为主要评价指标，观察到自体骨髓MSC冠脉内注射治疗急性心肌梗塞患者（急性心梗发作后1个月给予自体骨髓间充质干细胞单次治疗），6个月后单光子发射计算机断层扫描（SPECT）显示左心室射血分数明显改善（和对照组相比较），但是其他指标改善不明显[8]。
另一项随机双盲安慰剂对照的临床试验，异体骨髓MSC外周静脉单次注射治疗急性心肌梗塞，短期内显著提高患者的射血分数，减少室性心动过速，减少左心室收缩末期容积；虽然骨髓间充质干细胞治疗组6个月时候的超声心动图射血分数和安慰剂组没有差异，但是治疗组的左心室射血分数在3个月和6个月时候显著高于安慰剂组[9]。
在我国开展的一个多中心双盲对照临床试验，异体脐带MSC单次冠脉内注射治疗急性心肌梗塞，治疗组4个月后的心功能和缺陷区域的血流灌注明显优于对照组，18个月后的左室射血分数高于对照组，左心室收缩末期容积减少[10]。甚至心脏搭桥手术后配合自体骨髓MSC心脏缺血区局部注射治疗，除了缩小疤痕面积、增加左心室射血分数，同时缺血区的侧支循环血管血流增加，心脏功能的得到一定程度的恢复[11]。
不少研究显示骨髓MSC治疗心脏疾病在改善心脏某一功能方面有显著的改善，但是这种单次注射治疗效果只能维持几个月[7, 12-15]。
2、肝脏疾病
骨髓干细胞治疗肝硬化，虽然能短期改善肝功能，但长期效果欠佳[16-18]。而且，骨髓干细胞包含了造血干细胞和间充质干细胞，以及少量的其他干/祖细胞，因此很难评价骨髓干细胞改善肝功能是通过哪类干细胞起作用的。
2009年瑞典报道了自体骨髓MSC治疗肝硬化的I-II期临床试验结果，进一步证明了骨髓MSC治疗能降低终末期肝病评分（End-StageLiver Disease Score），改善肝功能，降低转氨酶和胆红素，而且没发现不良反应[19]。
2011年中山大学第三附属医学院报道了自体骨髓MSC治疗乙肝肝衰竭的大样本临床研究，MSC治疗（单次剂量、肝脏介入治疗）后短期（一个月）效果明显，肝功能改善，MELD评分降低，但是治疗组和对照组的长期生存率（约50%）没有差异，肝癌的发生率也没有差异[20]。
2012年解放军第302医院报道了异体脐带MSC外周静脉输入治疗乙肝肝衰竭（慢加急）的临床研究结果，按照0.5x10*6/kg的细胞数，每4周治疗一次，治疗3次；和对照组相比，治疗组肝功能改善明显，MELD评分降低，而且长期生存率提高到约70%（对照组为40%）。
2015年成都军区总医院报道了异体脐带MSC治疗肝硬化（终末期肝病）临床研究的结果，肝动脉局部注射单次治疗，3x10*7/人的细胞数，治疗半年后，肝功能得到改善，MELD评分轻微下降（从8.49将至7.57），但没提及患者总体的生存率[21]。
3、免疫性疾病
基于MSC强大的免疫调节能力，MSC最早用于与造血干细胞共移植以及治疗异体造血干细胞移植后发生的激素耐受性急性移植物抗宿主病（GVHD）。MSC（1-5x10*6/kg剂量）和造血干细胞共移植治疗白血病的多中心I期临床研究结果表明，MSC输注不产生明显副作用，并对病人的恢复有一定效果，但是作者明确提出依然需要深入研究MSC的最佳剂量和治疗频率[22]。MSC促进造血干细胞移植II期临床试验研究中，未发现任何短期及长期毒性，治疗组与对照组2级急性移植物抗宿主病累计发生率分别为51.8%和38.9%，慢性移植物抗宿主病发生率为51.4%和74.1%；两年后，治疗组及对照组病人存活率分别为69.7%和64.3% [23]。这些结果再一次证明，MSC和造血干细胞共移植治疗，需要优化治疗方案，重点是MSC的剂量和治疗频率。
LeBlanc等率先开展MSC治疗严重肝、肠急性GVHD的临床研究，肝、肠临床指标很快恢复；一旦终止环胞素A治疗，患者GVHD复发，但二次输注MSC仍然有效[24]。其后，Le Blanc等进行的MSC治疗GVHD的II期临床试验表明，激素耐受性急性GVHD患者对MSC治疗依然敏感，临床症状减轻，生存期延长，并且没有明显的毒副作用[25]。MSC有效治疗GVHD的效果同样出现在儿童患者身上，而且表现出很好的耐受性和安全性[26]。
MSC有强大的免疫调节作用，减少自身免疫性炎症的活性，刺激肠黏膜的修复过程，有利于促进肠道溃疡性病变的修复。异体骨髓MSC治疗难治性克罗恩病（Crhon’s disease）的II期临床试验，2x10*6MSC/kg，每周一次，连续4次，42天后，患者的平均CDAI评分从370下降到203，而且生活质量持续得到提高[27]。MSCs可作为治疗溃疡性结肠炎的一个新的研究方向。
脐带MSC治疗重症难治性系统性红斑狼疮（SLE），选择16位难治性或重症SLE患者进行脐带MSC输入治疗；结果发现所有患者均有明显恢复，SLE疾病活动性评分得到明显改变，并伴随外周血Treg细胞增加，以及Th1和Th2之间相关细胞因子平衡重建，证明MSC可改善SLE病情活动，并减少炎性因子[28]。同样的机理出现在类风湿性关节炎（RA）疾病的治疗，脐带MSC通过调整患者整个机体的免疫系统，增加外周血Treg细胞的含量，减少远端关节的炎症浸润，从而明显改善远端关节的活动度，极大提高了RA患者的生活质量[29]。
MSC的免疫调节功能在多发性硬化症（MS）和肌萎缩性侧束硬化症（ALS）方面具有一定的治疗作用。一个I-II期临床试验，对15名MS患者及19名ALS患者进行鞘内或静脉内自体骨髓MSC输注治疗，治疗六个月后，ALS症患者平均ALSFRS下降不明显，但MSC患者的平均EDSS评分从6.7下降到5.9；MS患者和ALS患者的外周血Treg细胞均有一定程度的升高[30]。另一个多中心II期临床试验也证明自体骨髓MSC一定程度上改善MS患者的病情[31]。
4、其他系统疾病
异体骨髓MSC治疗严重的慢性阻塞性肺疾病（COPD）的临床试验，设计安慰剂对照组，随机入组，每个月治疗一次，治疗4次，1x10*8细胞/人，短期内肺功能有所改善，但是2年后治疗组和对照组的肺功能检测（PFT）和生活质量指数没有显著性差别，但是治疗组患者的C反应蛋白明显下降[32]。
MSC治疗I型糖尿病的一个随机对照临床研究表明，自体骨髓MSC（2.1-3.6x10*6细胞/kg）单次注射，能保护和维持胰腺β细胞的残存功能，而对照组的胰腺β细胞逐渐进一步破坏，但是MSC不能代替降糖药[33]。
自体脂肪MSC局部关节腔注射治疗骨关节炎（I-II期临床试验），1x108的剂量能减轻关节局部炎症，减少疼痛，提高膝关节功能，同时促进关节软骨的再生；6个月后，WOMAC评分下降，KSS膝关节评分和KSS功能评分显著性提高[34]。
自体骨髓MSC治疗慢性脊髓损伤的I期临床试验，MSC在脊髓损伤局部单次注射，6个月后所有患者的皮肤触感得到提高，改善神经功能和减少损伤部位的面积；根据美国脊髓损伤协会（ASIA）的损伤分级，患者治疗后从A级下降到B或C级[35]。
一个小样本（6名患者）的I期临床试验，自体骨髓MSC治疗肾移植后持续轻微排斥反应的患者，1-2x10*6MSC/kg，治疗2次，相隔1周时间；治疗3个月后，虽然患者的整体免疫系统受抑制状态没有明显改变，但是患者血液IFN-γ浓度下降，而且能消除肾小管炎，抑制肾间质的纤维化[36]。另一大样本（159名患者）随机对照的临床研究发现自体骨髓MSC肾移植患者，治疗组患者均没有出现激素抵抗现象，而且肾功能恢复速度快；观察1年时间，治疗组患者出现感染的风险远低于对照组[37]。
一名68岁难治性严重再生障碍性贫血患者（不符合造血干细胞移植的要求），先输入环磷酰胺预处理，第二天静脉注射异体骨髓MSC（2x10*6细胞/kg）治疗，三周后，给予第二次MSC治疗（6x10*6细胞/kg），虽然55天后患者血象改善不明显，死于真菌感染，但是患者骨髓的骨内膜中发现输入的异体MSC，而且骨髓腔内自身的MSC的数量增加[38]。
支气管内注射异体脐带血MSC治疗早产儿支气管肺发育不良症（BPD）的I期临床试验，IL-6、IL-8、MMP-9、TNF-α、TGF-β1在治疗7天后明显下降，整体病情减轻。异体脐血单个核细胞（MNC）联合异体脐带MSC治疗儿童自闭症患者，疗效由于单独脐血单个核细胞治疗组和对照组，患者社会学行为改善比较明显，CARS评分、ABC评分和CGI评估都得到改善[39]，而且脑脊液中的HGF、BDNF和NGF含量升高[40]。
上面罗列的MSC临床研究/临床试验的结果表明，MSC能治疗多种疾病，尤其是疑难杂症（不局限于上述的病种），但这只是有效性的初步研究，尚未明确其治疗疾病的最佳治疗方案，治疗机理还需更多的探讨。
Osiris公司夭折美国本土市场，说明MSC要作为药品上市，还需要做更多的工作，包括其治疗方案还需深入优化，并通过提高MSC本身的细胞质量，从而进一步提高疗效。
尽管目前MSC的临床应用面临着各种困难，但是MSC治疗的有效性犹如大海中的一颗光芒四射的夜明珠，指引着正确的航向。
干细胞之风终究会吹起来的，你准备好了吗？
那些年，曾经咀嚼过的一点文献：
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作者：东海先生
本文经好友“东海先生”授权发布，原文首次发布于“间充质干细胞“，转载请联系授权。
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