免疫细胞家族成员：辅助T细胞
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文/步步先生
辅助性T细胞（Th细胞），对各种免疫细胞，Tc、Ts、B都有辅助作用，对于免疫具有重要作用。
Th的受体能识别与MHC-II结合的外来抗原。MHC-II类分子存在于巨噬细胞和B细胞表面。巨噬细胞吞噬入侵的细菌等微生物，在细胞内消化、降解，抗原分子与MHC-II类结合呈现在细胞表面，将抗原传递给具有相同MHC-II类分子的Th，同时，巨噬细胞分泌白介素-1，刺激Th，促使其分泌白介素-2，它促进TH，形成正反馈，刺激T淋巴细胞分化出Tc，刺激B细胞分化出浆细胞和记忆细胞。
辅助性T细胞（Th细胞）接触到抗原以后就会分化为效应细胞，分泌出高水平的干扰素-γ、白介素-4（IL-4）、IL-10以及其它免疫调节因子。TH细胞如何获取并记忆新的基因表达模式十分复杂，其中细胞因子是主要的调节因素。 T细胞受体（TCR）与适当的肽-MHC复合物结合后，就产生克隆增殖，TH细胞迅速发生程序性的分化。初始Th细胞在免疫反应中能够分化成至少两群功能细胞--TH1细胞：分泌干扰素-γ（IFN-γ）和TH2细胞：分泌白介素-4（IL-4）。因此，我们把IFN-γ和IL-4作为效应细胞因子。Th1细胞主要作用于细胞免疫，而Th2细胞与细胞外免疫反应有关。Th1细胞能介导器官特异性的自身免疫反应，而Th2细胞参与了哮喘和变态反应的病理过程。TH细胞对抗原反应的最终组成决定了感染、炎症以及自身免疫反应是有利的还是有害的。
1986年，Mosmann等根据CD4+T细胞克隆产生细胞因子的不同，将小鼠CD4+T细胞分为Th1和Th2两个功能不同的独立亚群。后来在人类的CD4+T细胞群中也发现了Th1、Th2两个亚群。CD4+Th1细胞主要介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的形成，故亦称为炎症性T细胞，可被视为相当于TDTH细胞。
主要的表面标志物：
Th1主要由Th0细胞在IL-12等细胞因子作用下分化而成，主要分泌IL-2（白细胞介素2）、IFN-γ（γ干扰素）、TNF-β（肿瘤坏死因子β）等，其主要的转录因子为STAT4另外还有T-bet等。Th1细胞的表面标志有细胞因子受体IL-12β2R、IL-18R，趋化因子受体CXCR3、CCR5等。
生物学功能：
Th1细胞在抗胞内病原体（病毒、细菌及寄生虫等）感染中发挥着重要作用。在胞内细菌感染时，Th1细胞优先发育并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。Th1细胞持续性强应答，可能与器官特异性自身免疫病、接触性皮炎、不明原因的慢性炎症性疾病、迟发型超敏反应等有关。其最重要的执行细胞为巨噬细胞(Macrophage)，另外还有杀手CD8+T细胞、产生IgG的B细胞以及分泌IFN-γ的CD4+T细胞等。
一、诱导巨噬细胞活化：
CD4+Th1细胞主要通过分泌巨噬细胞活化因子IFN-γ以及通过表面表达的CD40L与巨噬细胞表面的CD40分子结合诱导巨噬细胞活化。活化的巨噬细胞表面CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-α分泌，从而协同IFN-γ增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。
二、介导迟发型超敏反应：
Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位，通过分泌IL-3和GM-CSF，刺激骨髓内新单核细胞的产生；通过分泌TNF-和TNF-，扩张血管和改变血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达、分泌MCP-1，吸引聚集巨噬细胞。
三、辅助CTL活化增殖：
Th1细胞的辅助作用主要体现在CD8+T细胞的活化和增殖需要CD4+T细胞分泌的IL-2的刺激，而Th1主要分泌IL-2，没有IL-2的作用，CD8+CTL的克隆扩增是不可能的，IL-2还可提高CD8+CTL的杀伤活性。此外，前体CD8+CTL的分化也需要Th2细胞分泌的IL-6作用，才能分化为效应CD8+CTL。
四、辅助B细胞产生调理抗体：
CD4+Th1细胞通过分泌IFN-γ和IL-2，可辅助B细胞产生调理抗体，此类抗体一般为IgG1、IgG3、和IgE亚类。该抗体同带有相应抗原的靶细胞结合成免疫复合物，再通过与表达CR或FcγR的吞噬细胞和NK细胞结合，促进对靶抗原的破坏、清除。
Th2细胞同Th1细胞一样，最早也是Mosmann等应用Th细胞克隆培养技术研究小鼠CD4+T细胞群时发现的一个细胞亚群。Th2细胞能分泌多种细胞因子，可辅助B细胞分化为抗体分泌细胞，也能促进其它T细胞的分化成熟，是机体内一类重要的免疫调节细胞，主要参与体液免疫应答。
主要标志物：
Th2主要由Th0细胞在IL-4的驱动下分化而成，分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等，其重要的转录因子为STAT-6，另外还有GATA-3等。Th2细胞的表面标志主要有细胞因子受体IFN-γ Rα（CD119），趋化因子受体CXCR4（CD183）、CCR3（CD193）、CCR4（CD194）等。
生物学功能：
Th2细胞的主要功能为刺激B细胞增殖、分化和产生抗体，与体液免疫相关，在对蠕虫感染和环境变应原的应答中，主要是以Th2细胞参与介导的体液免疫应答为主。过度的Th2细胞应答可能在遗传易感的过敏性特应症中起重要作用。其最重要的执行细胞为肥大细胞（Mast cell）、嗜酸细胞（Eosinophil）及嗜碱细胞（Basophil）, 另外还有产生IgE的B细胞以及分泌IL-4/IL-5的CD4+T细胞等。
一、辅助B细胞产生抗体：
Th2细胞对B细胞的辅助作用分为两类，一类通过Th2与B细胞的间接作用产生；另一类通过Th2细胞分泌的IL-4、IL-10、IL-13和表达CD40，辅助小鼠B细胞合成IgG1、IgG3、和IgE等抗体，刺激人B细胞产生IgG2、IgG4、IgA和IgE等抗体。
二、参与抗寄生虫感染和I型超敏反应：
Th2细胞介导的免疫应答是机体清除寄生虫感染和变态反应性疾病发生的主要机制。最近的研究发现，肠粘膜上皮细胞分泌的IL-25和IL-33可以诱导几种新型的固有免疫细胞来促进Th2细胞的分化和激活，增加IL-4、IL-5和IL-13的分泌，从而清除体内寄生虫。Th2通过分泌IL-4、IL-6和IL-10促进B细胞分泌IgE抗体，IgE再与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体Fc εR结合，引发I型超敏反应，比如过敏性鼻炎、气喘及异位性皮肤炎等都属此类自身免疫疾病。
Th1和Th2之间存在着相互制约的作用，与众多的细胞因子一起构成了一个复杂的分子网络，参与到机体的细胞免疫和体液免疫当中，在免疫应答的调节中起着关键的作用。
Th9细胞是一群新的CD4+T细胞，以分泌IL-9和IL-10为主，需要IL-4和TGF-β的协同刺激，在小鼠肠炎模型中发挥促炎作用。Th9细胞是参与免疫应答和免疫调节的重要免疫细胞，发挥免疫调节作用的主要效应因子是IL-9。
主要标志物:
是一类IL-9+IL-10+Foxp3-的效应性T细胞，Th9 细胞不表达其它Th细胞已知的特异转录因子，包括 T-bet，GATA-3，Foxp3还有RORγt ，其中 GATA-3 在 Th9 分化初期一度出现。IL-4 与 TGF-β 同时作用可诱导初始 T 细胞分化成Th9细胞，Th2 细胞在 TGF-β 作用下可转化为 Th9 细胞，但这个过程之后，Th9 细胞就选择性地高水平分泌 IL-9 和 IL-10，而非其它 Th 细胞的典型细胞因子，原先的 Th2 细胞因子，包括 IL-4，IL-5和 IL-13 等几乎不产生。在 TGF-β 存在时，IL-4 亦可将 TGF-β 诱导的 Foxp3+Treg 细胞转化为 Th9 细胞,其检测标志为CD3+CD4+IL-9。
生物学功能:
Th9细胞发挥免疫调节的主要效应因子是IL-9。简单来说IL-9有可能增强 IgE 介导的炎性反应的发生。作用于炎症和组织细胞，在对抗寄生虫感染和诱导过敏性疾病，尤其是过敏性哮喘中发挥着重要的作用。
一、Th9细胞主要效应因子是IL-9
（1）寄生虫感染。IL-9 在对抗寄生虫感染中起重要作用。有研究指出，IL-9 可增强机体抵抗鼠鞭虫感染的能力。IL-9 在针对寄生虫的免疫应答初期就表达产生，其水平增高使肠内肥大细胞增殖，IgE、IgG水平升高，刺激肠道肌肉的收缩，并促进鞭虫从肠内排除。目前对于 IL-9具体的作用机制尚不十分清楚，仍需进一步探讨。
（2）过敏性疾病。对于过敏性疾病, 尤其是过敏性哮喘, 由Th9细胞分泌的大量的IL-9作用于不同的炎症细胞, 如淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞, 使得炎症细胞的数量上升并分泌一些炎症介质, 促进炎症的发生。IL-9除了作用于炎症细胞外, 还可以作用于组织细胞, 如平滑肌细胞和气道上皮细胞, 从而分泌促炎因子并出现大量的杯状细胞, 分泌大量的黏液, 在气道高反应性的发生发展中起了一定的作用。过敏性哮喘初步的研究评估了哮喘病人支气管肺泡灌洗标本中细胞因子的水平，证明IL-9表达水平在变应原激发后有所升高。
二、Th9细胞同时也分泌IL-10
IL-10 被认为是阻止 T 细胞增殖分化，抑制组织炎症的细胞因子，它在细胞免疫反应中有重要作用。IL-10被认为可以促进IL-9的产生, 但是封闭IL-10R并未对IL-9的表达产生负面的影响。IL-10是一种有效的抗炎因子, 并能够抑制Th1、 Th2、 Th17介导的免疫应答。
三、Th9细胞与炎症的关系
对Th9细胞的功能进行研究，发现IL-9+IL-10+T细胞不但没有抑制炎症发生的作用, 反而能够促进组织炎症的发展，至于是IL-9或IL-10, 还是两者均参与诱导组织炎症尚不清楚。但是在促炎作用中, IL-9绝对是关键。同时在其他效应T细胞表面发现了IL-9R, IL-9可作用于效应性T细胞, 作为其他效应T细胞的生长和分化因子, 从而导致更严重的组织炎症。而对于以前认为的产生IL-10的T细胞是抑制功能的T细胞的说法应该重新加以认识,是促炎还是抑制T细胞应答取决于T细胞产生IL-10时的具体环境和背景。
Th17和Treg同Th1/Th2细胞亚群一样，是从共同的初始CD4+T细胞分化而来的，其中细胞因子的种类和细胞因子间的平衡对Th细胞的分化具有重要的调节作用。初始CD4+T细胞在TCR通路和细胞因子(主要是IL6、TGF-β)的刺激下开始向Th17亚群分化，随后IL21(主要由旁分泌和自分泌途径产生)促进Th17细胞亚群增殖，IL23则维持Th17亚群的活性并促使其分泌IL17，从而产生促炎症反应。 当机体处在稳定状态或没有炎症损伤的情况下，免疫系统产生的TGF-β抑制效应T 细胞的增殖，诱导Treg 细胞表达，从而维持机体的免疫耐受；但当机体存在感染或炎症时，急性期蛋白IL6 大量产生，抑制Treg 细胞表达，同时与TGF-β 共同诱导Th17 细胞的分化，从而介导机体的前炎症反应。Th17细胞的分化具有4个特点：1.TGF-β和IL6是Th17细胞分化的启动者；2.IL23是Th17细胞分化的促进者；3.IFN-γ和IL4是Th17细胞分化的抑制因子；4.Socs3蛋白是一种重要的Th17细胞分化的负向调节因子。 主要的标记物: Th17细胞的特征是在其胞内表达RORγt（类固醇受体型核受体，它是Th17细胞特异性转录调控因子），此外还表达多种细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22。Th17细胞一直缺乏明确的表面标志。起初，人类的Th17细胞被鉴定为是CCR2+CCR5-CD4+ T细胞，同年也有文章指出CCR4+CCR6+是分泌IL-17的T细胞的表面标志。目前研究中普遍采用的是2009年提出方法，即分泌IL-17A是人类Th17细胞的表型特征。 （Th17细胞主要标记结构示意图） 生物学功能: Th17细胞是不同于Th1、Th2的一种致炎细胞系，他既参与了炎症反应、感染性疾病和自身免疫性疾病的发生；也可以刺激上皮细胞分泌防御素等抗菌物质，以及募集和活化中性粒细胞等，在固有免疫中发挥重要作用。 由于Th17细胞产生大量的IL-17A，因此绝大多数Th17细胞介导的效应都是通过该细胞因子而产生的。除IL-17A外，Th17细胞也产生IL-17F。这两种细胞因子有着相似的功能，可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子（如TNF、IL-1β）、趋化因子（如CXCL1、CXCL8等）和金属蛋白酶；它是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，可以通过促进前炎性细胞因子的释放来放大炎症反应。IL-17与受体结合后，通过MAP激酶途径和核转录因子kB（NF-kB）途径发挥其生物学作用。除此之外，IL-17A和IL-17F也是招募、活化和迁移中性粒细胞的关键因子。IL-17A和IL-17F募集中性粒细胞到病原体感染（炎症）部位，促进病原体的消除，这也是Th17最主要的生物学功能。 除分泌以上两个细胞因子外，Th17细胞还分泌IL-21和IL-22。这两种细胞因子虽都不是Th17细胞所特有，但他们倾向于在Th17细胞中分泌。IL-21通过与其他免疫细胞（如B细胞）相互作用，从而发挥生物学功效；此外，它还以自分泌的形式调控Th17细胞的分化，通过正反馈作用促进Th17细胞应答的进一步放大。IL-22则是通过与其受体（IL-10R2和IL-22R链的复合物）结合后，诱导其他细胞产生前炎性细胞因子和趋化因子来发挥生物学效应。 （TH17细胞分化及发挥生物学功能过程） 编辑：步步先生 更多科普： 回复006：成体干细胞 回复007：造血干细胞 回复008：神经干细胞 回复012：组织干细胞 回复101：袁宝珠谈细胞产品质量控制 回复102：间充质干细胞的免疫调控和临床应用（孙凌云） 回复103：间充质干细胞特性及其应用 （韩忠朝） 回复104：间充质干细胞临床应用（陈虎） 回复105：细胞治疗和基因治疗（科普版） 回复106：免疫细胞治疗产品研发和产业化 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 回复DC：免疫细胞家族成员：DC细胞 回复NK：免疫细胞家族成员：NK细胞 回复T：免疫细胞家族成员：T淋巴细胞 回复Treg：免疫细胞家族成员：Treg细胞 回复B：免疫细胞家族成员：B淋巴细胞 回复M：免疫细胞家族成员：巨噬细胞 回复Th：免疫细胞家族成员：辅助T细胞 长按此处，关注本号