血液里的秘密——造血干细胞
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造血干细胞的研究历史
造血干细胞，顾名思义，就是所有血液细胞的祖宗。其实它也是各种免疫细胞的祖宗，可以发育成各种髓细胞和淋巴细胞，同时还具有很强的自我更新能力。
这是个非常富有神秘色彩的概念，不像大家所想象的那样是个现代词汇，最早提出于十八世纪，并引发了生命科学界长达两个多世纪的旷日持久的不懈探索，与人类对血液系统和免疫系统的认识密切相关。
早在1774年，休森就提出了“造血细胞起源定位”的问题，认为血细胞起源于淋巴组织；1846年，胚胎学家韦伯和克里克尔证明肝脏是造血的的主要部位；1868年，诺伊曼和比萨彼若分别提出了骨髓是成人造血的重要部位的观点，但直到十九世纪末才得到广泛接受；1898年帕彭海姆采用改良若曼诺斯基染色法，追踪到了原始单个核细胞，并认为这是所有血细胞的共同始祖细胞；1961年，加拿大科学家蒂尔和麦卡洛克发明了著名的脾集落生成单位证实确实存在有一种具有再植和多向分化能力的细胞，即造血干细胞。
此后，科学界对造血干细胞的研究不断深入，对它的认识也在不断的加深，因为整个造血调控的机制是多层次复合网络式的，整体的各器官、组织、细胞、分子、亚分子等多层次都有影响造血调控机制的因素，所以，造血干细胞有了现代的新定义：造血干细胞是机体内最独特的体细胞群，具有及其高度的自我更新、多向分化、跨系分化与重建长期造血的潜能，以及损伤后再生的能力；此外还具有广泛的迁移和特异性的归巢特性，能优先定位于相应的造血微环境中，并以非增殖状态和缺乏相关抗原的方式存在。
造血干细胞具有以下这些特点：
首先，它们必须具备重建造血功能。也就是说，当一个机体完全失去造血功能后，只要还有造血干细胞存在或者有造血干细胞被引入（移植），那么这个机体就有可能恢复造血功能并维持今后的永久性正常造血。（就像中国古代神话中大禹治水时所使用的“息壤”一样，生生不息，永不枯竭。）
其次，造血干细胞有着高度的自我更新自我维持的能力。这个能力有两个方面:一方面，它不能自我扩增（至今没有任何实验证明造血干细胞在正常情况下能够在体内或体外扩增）；另一方面，它的子代细胞可以保持造血干细胞的全部特性不变（具体原因我们将在下一节讨论）。99.5%的造血干细胞处于静止状态，不进行DNA的合成和有丝分裂，它们只是静静的待在它们的小环境里，默默的等待着……等待着……
第三，造血干细胞有“回家”的能力，它可以自己找到自己的“家”，也就是适合自己生存的地方，这就是我们所说的“归巢”。就像识途老马一样，永远知道自己可爱的家园在哪里。它们可以从自己的家园里游出，在外周血中“游荡”一圈，再寻找到并进入微环境适宜的“龛”中，并定居其中。
最后，造血干细胞也没有特异性的形态学特征，也就是说我们不能简单的通过细胞的长相来判断它是否是造血干细胞；也没有特定的表面标志物来确定哪些细胞是造血干细胞，基本上，在实验和应用领域，我们会把特异性高表达CD34的细胞归类于造血干细胞(其实也有少数造血干细胞不表达CD34)。
造血干细胞从哪儿来
造血干细胞从哪儿来呢？
造血干细胞来源于发育中的胚胎。
我们都知道，我们都是由受精卵发育而来的。当受精卵数次分裂开始分化为胚胎和胚外结构的同时，就开始了造血干细胞的分化，它们出现于胚外结构的卵黄囊血岛，外层分化为原始的血管网，内层就分化为最早的造血干细胞。
在胚胎发育的第15周，胎肝的造血能力逐渐上升，脾脏则在第3个月左右参与造血，胸腺淋巴结也在胚胎的第4个月开始参与造血。
但实际上造血干细胞最多的，还是来源于骨髓。从妊娠第9-12周开始，骨髓就开始发育，到7个月时骨髓腔就充满了富含造血干细胞的红骨髓，从此，骨髓成为主要的造血器官并保持终身。来源于肝脏的造血干细胞经血液循环迁移，栖居于骨髓中，一边维持自身数目与特性的稳定，一边增殖分化，为机体提供源源不绝的血液细胞。
简单的说，就是：卵黄囊→胚肝→骨髓。
（307-青藤转化医学中心主任刘兵团队发现小鼠胚胎脑部存在造血干细胞发育位点，并发表于2012年11月2日的《Cell Stem Cell》杂志，题目为《Mouse Embryonic Head as a Site for Hematopoietic Stem Cell Development》）
那么，在骨髓中的造血干细胞又是如何一边维持自己的数目和特点，一边分化增殖为机体提供源源不绝的血液呢？
有很多种学说，目前占统治地位的是“不对称有丝分裂”。就是说当造血干细胞分裂时，进行的是不对称的有丝分裂，一个子代细胞保持造血干细胞的全部特征不变，而另一个子代细胞则走入继续增殖分化的不归路。这样，造血干细胞就可以在体内可以长期或永久性地重建造血。
造血干细胞一旦变成早期的造血祖细胞，就立即恢复了对称性的有丝分裂，但自我更新和自我维持的能力也就开始下降，随着造血祖细胞增殖能力的提高，自我更新的能力就越加下降，边增殖边分化，最后完全失去自我更新能力。所以造血祖细胞只能在体内短期的重建造血，而不能长期或永久的重建造血。
造血干细胞可以干什么
造血干细胞可以干什么？
我们知道，正常人体每天各种血细胞的更新量是非常巨大的，以一个体重70公斤的人计算，每天需要更新十亿个血细胞，其中包括2千万的红细胞、4千万的血小板、7百万的粒细胞以及其他近12个不同系列的血细胞。而这个过程仅靠造血系统内很少量的造血干细胞的自我更新和多向分化以及造血祖细胞的大量扩增就可以完成。人体内的造血细胞每时每刻都必须要进行扩增，才能保障机体的正常生理功能。
在临床上，造血干细胞移植已经成为一项重要的治疗手段，应用于治疗多种严重疾病中。
大家都知道骨髓造血干细胞的移植可以用于治疗白血病，新闻里经常会有这样的报道，但是大家知道吗？最早进行骨髓移植的却是治疗辐射病。1945年，美国在日本广岛和长崎投下两颗原子弹后，造成大量伤亡，其中有很多都是辐射病，伤者骨髓抑制，失去了自我造血的能力，于是就有人尝试利用骨髓移植的方法来治疗这些病人。因为这些辐射已经摧毁了这些病人的免疫系统，所以得到了异乎寻常的成功。从此，骨髓移植开始成为了一项医学技术，在救死扶伤的第一线为我们人类造福。
一般情况下，对成人来说造血干细胞主要存在于扁平骨的红骨髓中，一个成人的红骨髓一般总量有3000克。一般会以CD34阳性，也就是大量表达CD34蛋白的造血细胞作为造血干细胞的标志。国际上在这个问题上的共识是，临床标准输入量是20万个细胞每公斤体重。也就是说一个50公斤的人，如果要进行造血干细胞的移植的话，需要1千万个CD34阳性的细胞。
除了骨髓外，正常人体的外周血中也有着及其少量的造血干细胞，而如果我们用药物使骨髓中的造血干细胞“动“起来，跑到外周血中，我们就可以直接用外周血分选的方法来收集造血干细胞了，一般动员剂会使外周血中的CD34阳性的细胞增加20~30倍。这也是目前造血干细胞移植中最常用的方法。
此外，还有就是脐血。足月的胎儿在分娩时，造血干细胞还处于从胎肝向骨髓转移的过程中，所以在脐血中会含有一定量的造血干细胞，一份100毫升的脐血含CD34+的细胞为40万到200万个，由此可见一份脐血的造血细胞至少需要扩增10~20倍才能符合移植的需求。
我国等待造血干细胞移植的患者有数百万，仅白血病患者每年就新增4万以上，要成功地进行造血干细胞移植治疗，捐献者与患者之间的HLA型别要相合。如果不合，移植后就会产生严重的移植物抗宿主反应，甚至危及患者的生命。因此,必须建立中国人的造血干细胞捐献者资料库，并且是参加的志愿者越多，库容量越大，患者找到相合捐献者的机会就越多，“生机”就越多。
HLA分型就像血型，但是比血型要复杂的多。由于不同种族、不同个体的HLA千差万别，必须采用一定的方法对捐献者和患者的HLA型别进行确定，从而选择与患者HLA相配合的捐献者进行移植，这是造血干细胞移植治疗成功的关键。人类非血缘关系的HLA相合率是几百分之一到万分之一，在较为罕见的HLA型别中，相合的几率只有几十万分之一，由于我国独生子女家庭的普遍性，高相合率人群减少，今后移植主要依靠在非血缘关系供者中寻找相合者。
造血干细胞的其他功用
我们还想用造血干细胞干什么？
20世纪90年代的几项研究显示，造血干细胞除了具有重建造血和免疫系统的功能以外，在体外经诱导还可以向非血细胞系列分化，随后又有几项研究表明上述研究结果在体内也能得到某些证实。这一系列重大发现对生命科学的基础性研究是具有划时代意义的，对细胞组织工程或干细胞工程研究能解决种子细胞来源问题，临床应用上则对治疗相应脏器功能衰竭以及遗传性疾病具有巨大的潜在价值。
从1997年开始，各国科学家不断的研究出造血干细胞可以向肝脏细胞、脑的星形胶质和少突胶质细胞、肌肉前体细胞、心肌细胞、毛细血管、以及小动脉中的内皮细胞和平滑肌细胞分化。目前，利用造血干细胞的可塑性进行横向分化的研究正在如火如荼的展开，包括我国在内的各国科学家都在为了这个同样的理想不懈的奋斗着。
此外，在造血干细胞领域的研究还有另一个热点，就是造血干细胞的体外扩增，这样就可以通过自储微量健康的造血干细胞用于自己的造血移植、成份输血、基因治疗以及细胞组织工程，这在闹“血荒”的当今该有多重要啊！
血液一直被人类看做是生命的源泉，作为血液之源，造血干细胞的研究对我们人类的健康长寿至关重要，也是目前为止在干细胞领域研究最多，应用最多，应用前景最广最光明的一个方向。
编辑：步步先生
(原文首发于本公众号2014年09月11日，链接：《007.生命之源——造血干细胞》)
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