项目来了 | 你为什么会需要一个3D打印卵巢？

今天的“项目来了”，我们和中科院深圳先进院生殖健康研究室主任张键博士聊聊卵巢健康~

由张键博士团队牵头，联合阮长顺博士课题组和任培根博士课题组，正在共同研发利用3D生物打印技术制备有功能的人工子宫内膜和卵巢……来替换原有的卵巢吗？并不是！而是帮助“激活”卵巢丧失的一些功能，以及提供一些研究模型。（欢迎点击文末“阅读原文”，了解精要内容）

具体是怎么研究的，要先从一个哲学问题说起：

 “我”从哪来？

正常情况下，成熟女性的左右卵巢里有大小不同时期的卵泡，一般每个月会有一个成熟卵泡排出卵子到输卵管。

△雌性生殖系统剖面模式图

卵子来到输卵管的壶腹部默默等待~她的外层还有一层极其致密的结构，叫做透明带，精子需要用自己的“头顶”（专业术语叫顶体），在透明带上溶出一个洞才能进入卵子。

当一批行动力特别强的精子也来到输卵管的壶腹部，大家都想溶穿透明带，但是只有一个精子能成功通过，然后透明带就会迅速闭锁，其他精子无法继续进入，就自生自灭了……正所谓一将功成万骨枯。

卵子和精子结合后形成的受精卵，分裂成为囊胚，会来到母体的子宫进行着床，俗称扎根。关于这个扎根过程中的细节，到现在还是医学界的一大难点。张键博士希望能够通过生物3D打印技术，帮助解决部分问题。

△人的受精、囊胚形成及着床过程（图片来自网络）

最开始的时候，受精卵只是一个细胞，慢慢地会分裂成两个、四个、八个、十六个……起初还能平均分裂，你一半我一半，慢慢地分裂多了，其中一部分分化成为滋养层细胞，来和子宫内膜接触，建立胎盘；另一部分成为内细胞团，发育成胎儿。

大家常说怀孕前3个月特别重要，就是因为胚胎，主要是滋养层细胞，在忙着和子宫内膜建立“感情”，力图站稳脚跟，形成胎盘。脚跟没站稳，就容易流产或早产。

然而，因为子宫有点像“黑匣子”，直观、无创、可视化地来解释胚胎是怎么和子宫内膜慢慢接触的方式仍然很缺乏。

研究一：3D生物打印具有功能的子宫内膜

张键博士和她的团队目前正在研发用3D生物打印技术，打印出一个有功能的子宫内膜，目的是来研究胚胎和子宫内膜接触的过程。

△囊胚与子宫内膜互动的模式图（图片修改自网络）

这项技术如若成功，就是继多年来在二维培养模式、三维培养模式、支架培养模式之后的又一个可视化的研究模型，能进一步了解胚胎在与子宫内膜的互动中，哪一些因素起了关键作用，也为临床早产、复发性流产、子宫黏连、薄型子宫内膜等疾病的病因找寻和干预策略提供有力的研究工具。

△3D生物打印子宫内膜模式图（图片由任培根博士课题组提供）

研究二：3D生物打印出有功能的卵巢

前面说的是卵子最终等来了精子，形成胚胎之后到子宫愉快着床的情况。那万一最终没能等来精子呢？

卵子被排出后，过了10几天左右，子宫内膜看见没人来着床，就会马上脱落，也就是“大姨妈”驾到。与此同时，卵巢分泌的雌激素和孕酮就会安排下一批候选优势卵泡的生长。

在这个过程中，有些人的卵巢内具有发育卵泡，但是很少有发育成熟的（专业称之不能排卵的卵泡），累积形成了多囊卵巢（患病率15%-20%）；也有一些人，缺乏发育的卵泡，专业术语称之为库存的原始卵泡没有被激活，这类人包括卵巢早衰/卵巢功能低下患者，卵巢癌患者，或停经后的妇女。

△小鼠生殖系统相关组织部位（图由先进院生殖室赵华山博士课题组提供）

△正常卵巢与多囊卵巢的模式图（摘自网络）

插播一条：女性一辈子共计可以排出300-400颗卵子，这些卵子都是出生前就已经携带的。卵巢里有个“原始卵泡库”，只有一小部分原始卵泡被激活，进入发育期，有机会成为优势卵泡排出卵子。

这也是男女之间的不同——人的精子产生是一个连续的过程，从精原细胞到成形精子的各个阶段的细胞，与此同时，在附睾中有着处于不同的成熟阶段的精子，甚至在更下游的输精管内，也存在着少量的成熟精子，精子需要经过3个月的时间能走上战场，因此精子的生成是连续的，不间断的，所以每一次的战斗都不会缺乏战士的参加。如果这三个月作息不规律，人比较累，可能精子质量不高。没关系，下三个月注意一点，就有新一批库存了。

张键博士与团队目前在研发通过生物3D打印技术，打印一个生物“支架”，把患者含有未被激活的卵泡的皮质碎片放进或打印进这个支架，支架是经过配比的生物材料和营养因子，可以提供激活卵泡和促使卵泡发育的条件。然后将这个“人工卵巢”移植给患者，让患者恢复卵巢功能；如果是正在备孕的患者，可以取出发育成熟的卵子，进行体外受精，再移植到子宫里，专业术语称之为辅助生殖，或试管婴儿。

这项技术的几个难点就在于：

1

材料学

要保证所用材料的硬度和弹性，太硬太软都不合适。另外，还要求生物相容性、对人体无害。这个“支架”移植到皮下之后，要能按需降解，不能占用卵泡发育空间，影响人家健康成长。常用到胶原、基质等起到支撑、维持弹性的作用；还有一些无机盐、有机盐、海藻酸钠、培养液等提供水盐成分；以及一个比较昂贵的细胞因子等。针对不同目的和需求，打印的墨水，即材料组成和配比都不一样。

2

生物学

3D打印在生物领域，远不像在工业领域应用那么广泛。因为涉及到组织器官的复杂性，打印材料和组织器官的匹配度，都需要慢慢摸索。尤其对于怎么保证打印出来的器官是“活的”。专业角度认为的“活”，就是保证它的功能性。摸索好最佳的打印环境，包括温度、湿度和压力等；还要摸索好提供组织的营养和血供条件及方案。

3

计算机学

设定好一个能让卵泡发育或功能子宫内膜的场景，然后编好程序，在几个墨盒里设计好并预混好材料，按照一定的程序精细打印，符合维度和精度的需求。

4

打印机

该项目团队目前使用的3D生物打印机(Bioscaffolder3.1, GeSiM, 德国)，来自阮长顺博士课题组，可以打印出图上所示的支架结构，还可在此基础上，改变相应参数，打印出更为复杂的空间构型。随着更加精密、功能更全的生物打印机更新换代，将会为功能性的人工卵巢、子宫内膜甚至其他人工组织器官提供更有力的保障。

△打印机及打印的材料样品（Bioscaffolder3.1）（图由先进院生物打印团队的阮长顺博士提供）

张键博士说，他们之所以能进行这项研究，也是充分发挥先进院多学科交叉合作的优势。材料学、生物学、计算机学方面的专家在本院里都具备，所涉及到的卵巢移植的技术、生物支架打印技术等已经相对成熟。

张键博士团队常年专注于生殖健康方面的转化医学研究，团队由20余人的科研固定人员和20多人的研究生组成，近年来在生殖健康领域申请了多项国际国内专利，包括3D打印卵巢和3D打印子宫内膜项目，也已申请专利。

此外，张键团队与专注于人体组织器官重建的三维生物打印阮长顺课题组，以及专注于生物材料在代谢疾病中的应用的转化医学研究中心的任培根课题组建立了紧密的合作关系，为生物打印具有功能性的雌性生殖系统这个项目联合攻关。同时，也期待有意向的合作伙伴加入，甚至出资培育项目，共同努力，研发出成熟产品，能够早日造福患者。

如果您对上述项目感兴趣，欢迎留言与我们联系，或致电0755-86392046冯老师。如果您想把自己研究团队的成果在我们的微信平台上进行展示，欢迎投稿至[e-mail]

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记者 袁斯茹

图片来自先进院及网络

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