讲座一瞄 | 美国药品监管启示录：鱼与熊掌可以兼得吗？
政府监管的目的是维护公众利益，而“公众利益”的定义，往往影响着监管政策的取向。在医药领域，“公众利益”不仅仅是药品安全有效，也包括药品的可及性和鼓励研发更优质的新药。如何兼顾上述目标，是实行监管必须考虑的问题。
在美国，严格的药品监管大大推高了研发成本，因此，其监管政策也保护专利，激励创新。问题在于，创新值得多少奖励？如何防止过度奖励带来负面效应？美国的经验告诉我们，政府并非监管的唯一主体；引入竞争，多方博弈之下，或许可以实现社会福利的最大化。
主讲人：尹妮娜
中央财经大学助理教授
一为何要监管药品
美国的药品监管以严格著称：药品被美国食药监局（FDA）批准上市之前必须经过三期临床实验，上市后还要监测，保证药品安全有效。此外，严格监管药品可以及时告知公众药品副作用和可能产生的不良反应，减少不当使用带来的风险。
但在两百多年前，药品监管并未受到重视，转折点是“反应停事件”。反应停于上世纪50年代在西德上市，能有效缓解孕妇的妊娠反应，但产生了严重的副作用，导致欧洲及其他地区上万例“海豹肢畸形儿”；而当时美国因FDA官员认为该药的安全性数据不足而拒绝批准该药上市，才使美国的婴儿幸免于难。
该事件让美国政府意识到，评估药品可以保护公众健康。因此，1962年，美国国会全票通过Kefauver法案，要求所有药物必须在上市前证明其安全性、有效性；与此同时，FDA开始重新审核之前上市的所有药品。自1962至1980年代中期，FDA总共撤回了2000多种上市药品。
二昂贵的创新与政策激励
主讲人指出，鼓励制药厂商进行研发是FDA进行监管的重要目标之一。原因在于，药物研发成本高、风险大、周期长，而仿制药的成本却很低。2014年的数据显示，新药研发上市的成本平均为26亿美元（包括机会成本），上市前必须进行临床前实验以及三期临床期实验，整个过程大约需要10-15年的时间，其中临床实验需要约6-7年。而仿制药无需进行三期临床实验，只要证明其与专利药药效相同（即生物等效）就可上市。由于无需承担高额的研发成本，仿制药价格远低于专利药，一旦上市，专利药的销售额可降低80%。因此，如果没有足够的市场激励，专利药厂商没有动力投入新药研发。
FDA主要以授予“数据独占期”和开通优先审批来鼓励药企创新。在药物的研发过程中，一般新分子发现时就会申请专利，但因为专利期总共20年，再刨除临床实验和FDA审批时间（7-13年，1-2年），新药上市后的剩余有效专利期可能只有6-10年。为了补偿有效专利期缩短的损失，美国法案规定，对于特定的药物可以再获得不同时长的数据独占期（data exclusivity），比如新药分子为5年，孤儿药(用于预防、治疗、诊断罕见病的药品)7年，儿童用药研究半年等。
FDA规定，在数据独占期内，仿制药不能通过证明与专利药生物等效而加速进入市场，除非仿制药单独进行临床实验。有数据显示，自从实施孤儿药数据独占期以来，每年FDA审批通过的孤儿药数目从1984年的3个新药到2014年接近50款。可见，数据独占期对研发商有相当的吸引力。
此外，FDA的新药审批包括标准审批和优先审批两类，审批时长分别为18个月和6个月，如果厂商可以证明自己的产品对致命疾病有显著疗效或者对普通疾病疗效显著优于同类产品，则可申请优先审批。
FDA还推出了“优先审批奖券”（Priority Review Voucher），主要用于奖励开发了用于治疗被忽视的热带疾病（比如黄热病，麻风病）或者罕见儿童疾病的药物的制药公司。一旦上述药品通过FDA审批，即可获得奖券，该奖券可用于下次其他药品的审批，即使药品不符合上述优先审批的条件，使用奖券仍可进入优先审批通道。
该奖券也可出售和转让给其他制药公司。目前，市面上有共计6个公司获得奖券，有记录的奖券最高销售价值达3.5亿美金。
三药企策略
针对FDA的监管政策，制药厂商，尤其是专利药厂商采取了很多策略行为以实现企业利润的最大化。高昂成本之下，药企倾向于改良已有药品，以风险较低的“渐进式创新”获取专利保护。但是，改良已有药品在多大程度上可以称之为创新、有资格获取高额利润往往充满争议。
支持方认为，渐进式创新具有降低副作用，改进药物疗效等优势，而且认为渐进性改进是技术创新的基本机制。支持该方观点的一个例子是治疗HIV的抗逆转录药物——利托那韦（Norvir）的渐进式创新，Norvir1996年批准上市，但是该药物需要冷冻储存，2010年这种药物可常温存储的热稳定性剂型被批准，这项改进对于生活在非洲农村地区，没有冰箱的HIV病人意义重大。
反对者则认为，渐进式创新药物的价值有待商榷，且在一定程度上阻止了仿制药进入市场，不利于药物的可及性。阿斯利康公司的奥美拉唑（Prilosec）到埃索美拉唑（Nexium）的改进便是一例。奥美拉唑，主要用于治疗十二指肠溃疡和亏溃疡，年销售额50亿美金，2002年4月专利失效；阿斯利康公司又将奥美拉唑的对称型分子分成单个分子，取原分子结构的一半即为埃索美拉唑，2001年2月被FDA批准，2014年专利到期。该渐进式创新给阿斯利康公司带来了巨额的经济利润；但在治愈率上只有微弱的改进，埃索美拉唑8周后的治愈率为90%（奥美拉唑87%）。
主讲人对药物“渐进式创新”以及“市场独占期”引起的社会总福利的变化进行了实证研究。该研究选取SSRI抗抑郁药作为研究对象，评估了存在市场独占期以及没有市场独占期条件下，渐进式创新带来的消费者、厂商的福利变化。研究结果发现（1）即使考虑到渐进性创新的质量改进带来的福利效应，准许渐进式创新药物获得市场独占期仍会降低社会总福利水平；（2）假如取消给予市场独占期，专利药厂商进行渐进式创新仍然改善了自身福利，即便没有专利保护，药企仍然有动力进行渐进式创新。因此，研究结论是，对SSRI类抗抑郁症药而言，给予渐进性创新市场独占期过度奖励了专利药研发商。
四专利保护VS降低药价
专利保护允许药企可以在一段时期之内维持市场垄断地位，享有高额的利润，但也意味着高昂的药价；那么，专利保护之下，如何降低药品价格、保障药品可及性？如何平衡过度奖励带来的负面效应？对此，美国食药监局（FDA）不仅鼓励药厂生产仿制药，也鼓励厂商挑战既有专利的有效性。
仿制药厂商可以使用专利药的临床实验数据，以证明仿制药与专利药生物等效，从而简化了仿制药的申请过程；另外，仿制药厂商也可以宣称专利无效，或者自身没有侵权，或者专利无法执行，并将挑战通知送达专利药厂商。专利药厂商必须在45天内做出回应并提起诉讼，否则，首仿药厂商获得180天的市场独占期（在此期间FDA不能批准其它该类仿制药申请）。
此外，主讲人指出，短期内，促进创新、提升药物可及性、控制政府医疗支出三个目标之中，可能同时实现其中两个，但是不可能三个同时实现。比如，要想促进药品创新，可能需要允许研发商获得一定期限的垄断定价；而如果想要控制政府医疗开支（比如，拒绝医保报销此药），就难以保证药物可及性；如果想要提升药物可及性，就必须依赖于医保负担部分药价，从而增大了政府医疗支出。
讨论环节
1、医药产业发展与创新
朱恒鹏老师认为，美国激励创新的诸多政策值得学习，但我们应该看到中美两国的发展阶段和制度因素差异很大，政策建议应当考虑两国国情。美国的市场发育比较成熟，所以能够通过一些措施激励创新，但在中国，谈创新激励，需要先有市场。比如在美国，一个新药上市后，其销售是没有问题的，但在中国，结果却很不确定，中国的医保目录6年才调整一次，一个新药上市后，能不能进医保目录，能不能进省招标，能不能进市招标都是问题。对于发展阶段的中国，是否应该有不同的监管标准，政策建议是否需要考虑官员的治理观念、行政水平以及整个行业从业者的水平，需要考虑。
2、药品管制
（1）进口药品的审批周期长
主讲人认为中国应充分利用欧美发达国家的研发成果，对进口新药实行优先快速审批，以惠及国内患者。比如吉列德公司的丙肝药物Sovaldi(索非布韦)于2013年被FDA批准上市，该药物对于I性丙肝患者，12周治愈率可达98%以上，但是至今仍未通过CFDA的批准。CFDA要求进口新药必须在中国进行临床实验才能获批，该过程一般需要3-4年的时间。
我国食药监局（CFDA）没有对进口新药开启优先审批通道，与会者认为可能有几方面的担忧：昂贵的新药进入医保后可能加速医保基金穿底，CFDA的专业审评人员可能不足，另外可能基于人种不同的考虑。另外，朱老师认为这种行政管制可能是中国目前约束条件下的最优选择。
（2）中国药品质量问题&创新药品的垄断问题
朱老师认为，中国目前的需求可能不支持高质量的产品。一方面，收入水平不高，经济上支付不起，另一方面，国内仿制药虽质量不高，但对大部分患者有效，只对一部分患者有差异。至此引出一个问题，原研药、外资药是否有通过抬高质量标准来形成市场垄断的可能，就像美国医师协会通过提高医生的准入标准形成行业壁垒，以质量门槛创造市场壁垒。
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整理｜蔡雪妮
编辑｜周彦 陈芷欣
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