MSC这种干细胞的临床研究现状
自从1995年MSC的第一篇临床研究文章发表以来，已经发表了至少167篇MSC临床治疗各种疾病的研究文章。本文重点汇总和分析MSC的临床研究的现状。
温馨提示：
①临床研究文章来源于pubmed和clinicaltrials；
②只分析临床研究中是用“mesenchymal stem cells”或“mesenchymal stromal cells”的文章，不采用骨髓或脐带“单个核细胞（mononuclear cells，MNC）”的文章；
③多中心的文章，按第一作者或通讯作者单位给与统计分析。
间充质干细胞（MSC）于1995年首次在人类患者中作为细胞药物进行测试，自体骨髓MSC经过体外培养扩增后，用于血液肿瘤恢复期的患者，患者贫血状态改善明显[1]。这个研究小组随后试图从外周血中分离培养出MSC，以期代替骨髓来源；结果发现不管是健康人还是患者，均不能从骨髓以外的血液中分离培养出MSC[2]。有意思的是，MSC第二篇临床研究的文章发表于2000年，配合预先收集的外周血造血祖细胞，能快速促进乳腺癌化疗后患者造血功能的恢复，包括患者的中性粒细胞、血小板等指标，机理在于MSC促进骨髓造血功能的恢复[3]。这两项临床研究都离不开大名鼎鼎的Arnold I. Caplan教授，“间充质干细胞”的命名者。
在干细胞大家族中，MSC已经成为全球临床研究最多的实验性细胞类型，虽然至今未获美国的干细胞药物上市许可，但是加拿大、日本、韩国和最近的欧盟（2018年3月）已经批准MSC作为药品有条件上市，甚至英国和欧盟已经把MSC作为治疗难治性GVHD的二线药物写入指南[4,5]。
至今为止，目前检索到至少167篇MSC的临床研究文章（见下图）。1995-2010年，每年发表的文章都是个位数。2011年后，MSC的临床文章进入快速增长期。2017-2018年为爆发期，这2年共发表至少62篇（2018年还没结束）。另外，检索到已经有一篇安排在2019年发表。
虽然检索到167篇临床研究文章，但不代表167个临床研究的项目，因为1个临床研究项目能发表多篇文章，比如在第一篇的基础上，改变纳入的病人数，或者延长观察时间，或者评价其他方面等等，均可以产生第二篇文章。例子见下图的情况。另外，依然可能存在遗漏一些MSC临床研究的文章，所以，不用太纠结于具体的数字。如果想对整个MSC的临床研究项目有所了解，请看本公众号之前的文章《【重磅】MSC临床治疗疾病的有效性研究总结》（点击文题进入阅读）。
MSC临床研究文章的作者单位分布在31个国家（见下图）。毫无意外，中国34篇碾压其他国家，独占鳌头；美国27篇和韩国25篇紧随其后。
我国的MSC临床研究起步晚于美国，前10年也是零星发表，但是最近5年的发展势头良好（见下图）。如果统计分析国内发表的中文文章，那么我国的干细胞临床研究更是一片火热和欣欣向荣。
虽然相对于美国和我国，韩国起步晚，临床文章数量略少，但是韩国已经批准了3个间充质干细胞药物上市，适应症分为急性心梗、软骨再生和克隆氏病并发肠瘘。详情请看本公众号之前的文章《已批准的间充质干细胞药物》（点击文题进入阅读）。
MSC的三大来源（骨髓、脂肪、脐带）均有涉及。骨髓来源明显占绝多数，总共有114篇。脂肪来源和脐带来源差不多，分别为23篇和19篇。
还有2篇来源于肽肝，即瑞典的卡罗林斯卡大学领衔、联合台湾、新加坡、加拿大、澳大利亚的科学家组成科研团队，从2个肽肝中分离出MSC，然后给与体外培养扩增，再用来治疗2名来自新加坡和瑞典的成骨发育不全婴儿（脆骨症，3期）[6,7]。这项临床研究的疗效还是比较满意的，只是非得从胎儿的肽肝中获取MSC？？
MSC临床研究的适应症的选择，遵从MSC的功能特性，主要是免疫抑制（消炎）和促进血管组织再生，所以免疫性疾病的应用最为广泛。其次为骨和关节方面的疾病、心血管疾病、脑和神经疾病等（见下图）。
其中，MSC和造血干细胞共移植的文章归为造血系统疾病，而MSC治疗造血干细胞移植后出现的移植物抗宿主病（GVHD）则归为免疫疾病。克隆氏病（Crohn’s Disease）虽然定位于消化道，但是病理机制属于异常免疫反应，也归为免疫疾病。如果是系统性硬化病患者出现手指皮肤溃疡，MSC治疗主要针对手指皮肤溃疡，那么这篇文章纳入皮肤疾病范围。诸如此类。
在目前检索到的MSC临床研究中，MSC治疗的人数在4千多人。年龄最小的，不是几个月大的婴儿，而且孕32周的胎儿。意不意外？惊不惊喜？就是前面所说的用胎肝来源的MSC治疗婴儿成骨发育不全症，B超引导下的子宫内注射。
也有出生后24-30周的婴儿，是韩国开展的脐血来源MSC治疗分娩过程出血的脑室内出血[8]。年龄最大的是95岁，加入MSC治疗老年衰弱综合征（agingfrailty)的临床研究[9]。还有一个MSC治疗缺血性心肌病的临床研究出现90岁患者[10]。
看来，在MSC面前，年龄不是问题。
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参考文献：
1. Lazarus, H.M., et al., Ex vivo expansion and subsequent infusion ofhuman bone marrow-derived stromal progenitor cells (mesenchymal progenitorcells): implications for therapeutic use. Bone Marrow Transplant, 1995. 16(4): p. 557-64.
2. Lazarus,H.M., et al., Human bone marrow-derivedmesenchymal (stromal) progenitor cells (MPCs) cannot be recovered fromperipheral blood progenitor cell collections. J Hematother, 1997. 6(5): p. 447-55.
3. Koc,O.N., et al., Rapid hematopoieticrecovery after coinfusion of autologous-blood stem cells and culture-expandedmarrow mesenchymal stem cells in advanced breast cancer patients receivinghigh-dose chemotherapy. J Clin Oncol, 2000. 18(2): p. 307-16.
4. Dignan,F.L., et al., Diagnosis and management ofacute graft-versus-host disease. Br J Haematol, 2012. 158(1): p. 30-45.
5. Ruutu,T., et al., Prophylaxis and treatment ofGVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice.Bone Marrow Transplant, 2014. 49(2):p. 168-73.
6. LeBlanc, K., et al., Fetal mesenchymalstem-cell engraftment in bone after in utero transplantation in a patient withsevere osteogenesis imperfecta. Transplantation, 2005. 79(11): p. 1607-14.
7. Gotherstrom,C., et al., Pre- and postnataltransplantation of fetal mesenchymal stem cells in osteogenesis imperfecta: atwo-center experience. Stem Cells Transl Med, 2014. 3(2): p. 255-64.
8. Ahn,S.Y., et al., Mesenchymal Stem Cells forSevere Intraventricular Hemorrhage in Preterm Infants: Phase I Dose-EscalationClinical Trial. Stem Cells Transl Med, 2018. 7(12): p. 847-856.
9. Tompkins,B.A., et al., Allogeneic Mesenchymal StemCells Ameliorate Aging Frailty: A Phase II Randomized, Double-Blind,Placebo-Controlled Clinical Trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2017. 72(11): p. 1513-1522.
10. Florea,V., et al., Dose Comparison Study ofAllogeneic Mesenchymal Stem Cells in Patients With Ischemic Cardiomyopathy (TheTRIDENT Study). Circ Res, 2017. 121(11):p. 1279-1290.