MSC是生物材料的最佳搭档：减少异物反应（FBR）

随着干细胞生物学、生物材料和先进制造技术的协同进展，在过去的几十年中，生物材料在组织工程领域的使用呈指数增长；其结果不仅产生了生物杂交人工器官，而且还产生了全功能生物工程替代品，如血管、心脏瓣膜、肾脏、膀胱和气道^{[1, 2]}。然而，对生物材料的不良免疫反应，如巨大的疼痛、过度的炎症、组织破坏或医疗设备的隔离和排斥，是导致患者生活质量下降的关键挑战^[3]。

生物材料植入后的异物反应（FBR，foreign body response）是对外来物质的生理反应，这一过程由蛋白质吸附启动，随后激活补体和内在凝血系统，并立即在植入物表面吸附血液蛋白(白蛋白、纤维连接蛋白、纤维蛋白原、补体蛋白和球蛋白)，最终导致植入物周围过度胶原沉积导致纤维包膜形成^[4-7]。这些蛋白质由细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞分泌成分组成，吸引炎症细胞到植入部位的局部^[8]。附着的特定蛋白质取决于植入材料的物理和功能性质，吸附过程取决于其表面的蛋白质亲和力^[4]。

人类免疫系统由先天免疫系统和适应性免疫系统组成，这些免疫系统在对任何被认为是“危险”的外来物质作出反应时发挥着独特和重要的作用。通常，植入的生物材料几乎立即触发异物反应(FBR)，随后是涉及多种细胞类型之间的一系列动态炎症过程。在慢性炎症阶段，细胞因子的主要来源是直接或间接激活的T淋巴细胞，特别是表达CD4及其亚群Th1和Th2的辅助性T细胞。这些细胞因子谱的变化在很大程度上能左右是促炎还是抗炎反应^[8]。生物材料植入的结果取决于异物反应(FBR)的程度和随后导致炎症和伤口愈合的细胞过程的内稳态机制^[9]。

异物反应阶段的五个方面，即蛋白质吸附、急性炎症、慢性炎症、异物巨细胞形成和纤维包膜形成^{[4, 5]}。

生物材料的物理和化学特性（大小，形状，化学组分和降解速率）决定了异物反应(FBR)的最终结果^[10]。另外，动物实验观察到不可降解生物材料的存在和肉芽组织的持续最终导致异物巨细胞(FBGCs)的形成，虽然巨噬细胞和FBGC最初都是试图去吞噬和降解外来植入材料^{[11, 12]}。可降解生物材料在早期阶段没有充分降解，则也会出现异物巨细胞(FBGCs)的形成^[13]。因此，异物反应（FBR）是影响植入体内的材料和设备长期功能的主要障碍。

MSC对植入性生物材料产生抗炎反应，改善血管化，促进生理性胶原沉积，从而降低异物反应（FBR）。当前改善FBR的策略包括将治疗性MSC与表面修饰和材料设计的其他方面相结合的免疫调节组织工程方法。更好地了解MSC的生物学及其与生物材料和宿主免疫细胞在损伤反应中的相互作用，对于优化组织结构和功能的恢复以获得最佳的临床结果至关重要^[14]。

巨噬细胞在生物材料引起的异物反应中起到非常重要的作用，其极化状态能决定异物反应的后果。1型巨噬细胞增多，则异物反应的炎症加剧；2型巨噬细胞增多，则减少异物反应的炎症。M1亚型巨噬细胞分泌多种酶，包括胶原酶和不同的细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和IL-10，进一步刺激炎症反应；糖皮质激素、IL-4或IL-13等因素刺激巨噬细胞转化为M2表型，释放抗炎细胞因子来解决炎症^{[15, 16]}。M1/M2巨噬细胞的表型与细胞因子从Th1到Th2细胞类型的变化的相关性，表明T淋巴细胞是促进炎症消退和再生的强大靶点。机体视生物材料为异物，巨噬细胞释放炎症因子和试图吞噬清除异物。因此，针对免疫调节的生物材料的设计方法必须考虑到免疫细胞的激活，特别是当巨噬细胞和淋巴细胞可以通过直接和间接机制相互影响时^[17]。

单核细胞与MSC共培养产生，MSC促进单核细胞向M2巨噬细胞分化^[18]。MSC和巨噬细胞相互作用对于改善组织修复显得至关重要，生物材料和组织工程构建的设计可用于促进这些相互作用。生物纤维支架能调节MSC对巨噬细胞的旁分泌效应的能力，同时促进MSCs分泌更高水平的抗炎和促血管生成细胞因子，从而提高组织修复的治疗效果^[19]。MSC植入不可降解的轻质聚酰胺/明胶网状物中，然后这些生物材料再植入小鼠盆腔，结果发现炎性细胞因子(IL-1，TNF-a)的分泌减少，M1型巨噬细胞减少和M2型巨噬细胞增加^[20]。MSC/聚酰胺/明胶网状物周围沉积的新胶原纤维显示出生理性卷曲而无疤痕，表明基于细胞的生物材料植入物有利于降低FBR，改善网状结构/组织复合体的生物力学性能^{[21, 22]}。仿生纳米结构亦可以作为将治疗性MSC和宿主细胞结合在一起的平台，并且这种相互作用可以用于长期有利地控制FBR^[23]。包裹MSC的水凝胶亦通过下调经典激活的巨噬细胞来减弱FBR的纤维反应^[24]。

基于MSC的生物材料植入物也适合应用于心肌再生，因为具有改善新生血管、M2巨噬细胞反应和减少纤维化的相似结果^{[25, 26]}。在大鼠心肌梗死和再灌注模型中，使用聚乙二醇水凝胶促进修复，研究了MSC与炎症细胞相互作用的机制，即通过CD73依赖的机制作用以增加腺苷的生物利用度，抑制免疫细胞浸润并防止ROS形成^[27]。姜黄素促进MSC增殖并改变ECM蛋白纤维连接蛋白和胶原蛋白I和III的分泌，有利地改变了III型胶原/I型胶原的比例，同时促进巨噬细胞向M2极化^[28]。同样，使用镁对生物材料进行基于金属的表面修饰，调节了生物材料-组织界面上的MSC行为和巨噬细胞介导的对降解产物的炎症反应，这表明在聚合物装置中加入少量颗粒是减少宿主炎症反应的有价值的策略^[29]。

将干扰素-γ固定在水凝胶上，再包裹MSC，经干扰素-γ刺激的MSC在细胞因子分泌方面表现出明显的优势，并且显示出强大的阻止活化的T细胞增殖和单核细胞来源的树突状细胞分化的能力，加速了免疫低下和免疫活性小鼠结肠粘膜伤口的愈合^[30]。

生物支架和MSC结合同样可以应用于卵巢早衰的治疗。胶原支架里面种植的脐带MSC移植到卵巢早衰（POF）患者的卵巢里面，激活原始卵泡，挽救了卵巢的整体功能，表现为雌二醇浓度升高，卵泡发育改善，腔卵泡数量增加，3个月后性激素水平得到明显的改善，部分POF的妇女获得了成功的临床妊娠^[31]。

组织工程与再生医学是生物学、材料学和医学的交叉学科，以生物材料为载体，结合干细胞技术，解决医学问题的组织替换和修补。炎症越来越被认为是影响再生的关键成分，免疫调节或免疫工程已经成为解决再生医学中这一关键挑战的潜在解决方案。有可能利用生物材料的物理化学修饰来调节宿主的炎症反应，并开发有效的生物材料整合策略，从而改善医疗植入物和组织工程治疗的结果^[9]。因此，最优先考虑的是控制免疫反应的创新方法，然后促进组织再生。

参考文献：不提供

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