eLife | 宋艳研究组揭示神经祖细胞命运锁定新机制

2018年9月5日，生命科学学院宋艳研究组题为The retromer complex safeguards against neural progenitor-derived tumorigenesis by regulating Notch receptor trafficking的最新研究成果在线发表于国际知名学术期刊 eLife。

该研究发现Retromer复合体作为“拆弹部队 (bomb squad) ”将神经祖细胞内可能被“引爆”的Notch受体及时“拆除”并运离，从而确保神经祖细胞的命运锁定，防止脑肿瘤的发生。

同期，eLife杂志对该研究成果进行了亮点新闻推送。

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单方向 (unidirectional) Notch信号的正确建立和维持对于多种干细胞谱系中的细胞命运决定和稳态调控都至关重要。

譬如，神经干细胞不对称分裂时会将Notch负调控因子Numb不对称分配至未来神经祖细胞中，进而通过由Numb介导的Notch受体内吞来下调Notch信号，建立从神经祖细胞至干细胞的单方向Notch 信号。

然而，干细胞谱系内防止Notch信号细胞自主性 (cell-autonomous) 异位激活的分子调控机制还尚不清楚。

利用果蝇神经干细胞谱系作为理想模型，宋艳研究组发现，虽然Numb的不对称分配促使神经祖细胞质膜上Notch受体的不对称内吞，却同时增加了Notch受体在祖细胞胞内被异位激活的风险。

通过遗传筛选，他们发现，逆转运复合体Retromer是化解这一危机的关键。

Retromer复合体是一个进化上高度保守的内体分选 (endocytic sorting) 复合体，主要介导跨膜蛋白从内体 (endosome) 到反式高尔基体网络或质膜的逆向囊泡运输。

之前的研究表明Retromer复合体在动物体发育过程中起着重要作用，而其功能障碍与包括阿尔茨海默症、帕金森综合症等神经退行性疾病在内的多种人类疾病的发生息息相关。

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宋艳研究组发现，Notch受体在内吞入神经祖细胞后，由E3泛素连接酶Itch/Su(dx) 介导其多泛素化修饰。

高泛素化Notch受体在多囊泡体 (multivesicular bodies; MVBs) 上被分选进入ESCRT系统，进而在溶酶体被降解。

然而，由于神经祖细胞内Notch多泛素化修饰效率过低，部分Notch受体的泛素化水平不足以被ESCRT复合体识别并分选进入降解途径。

Retromer复合体作为“拆弹专家”，可以及时将这些低泛素化Notch受体“拆除”、运离，并促使它们进入下一个泛素化-ESCRT-溶酶体途径，直至被有效降解。

当Retromer复合体功能受损，不能被及时运离的低泛素化Notch受体在多囊泡体内急剧积累，并以配体依赖性方式被异位激活，导致神经祖细胞命运逆转，去分化成为过度增殖的神经干细胞，最终引起可移植、侵染性强的神经祖细胞衍生肿瘤的发生。

Retromer复合体作为“拆弹部队”确保神经祖细胞命运锁定

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该研究揭示的由Retromer复合体介导的保护 (safeguard) 机制可能代表了一种普适规律。

通过该机制，潜在有害或有毒的蛋白受体可以被“拆弹部队”及时拆除并运离，从而避免不良的后果。

重要的是，在包括神经胶质瘤在内的多种人类癌症中均发现Retromer组分表达量的异常降低。

因此，该研究也为解析Retromer复合体失活与多种人类癌症相关性的分子机制提供了重要的线索。

“拆弹部队(Bomb squad)”工作模型

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北京大学生命科学学院博士生黎波（14级）和PTN项目博士生黄祖贤（ 16级）是该论文的共同第一作者。生命科学学院宋艳研究员是该论文的通讯作者。

北大生命科学学院本科生高士洪（现为贝勒医学院博士生）、博士生张如兰（17级）、李毓龙组博士生孙荣浡和李毓龙研究员参与了该课题的研究。

生科院电镜平台为该研究提控了技术支持和帮助。

该研究工作是宋艳研究组继2017年Developmental Cell封面文章后发表的又一篇关于神经干细胞谱系细胞命运锁定的研究论文，得到了国家自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心和细胞增殖与分化教育部重点实验室的资助。

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课题组介绍

宋艳：

北京大学生命科学学院，研究员；北京大学-清华大学生命科学联合中心，青年学者

实验室研究领域:

我们实验室致力于研究正常干细胞和癌症干细胞的自我复制，迁移及分化的细胞分子机制。

干细胞就像一柄双刃剑：一方面，干细胞的有效利用为再生医学提供了希望；另一方面，干细胞调控的紊乱可导致癌症等多种人类疾病。由于正常干细胞和癌症干细胞极为相似，如何特异性得去除癌症干细胞从而达到抑制肿瘤发生的目的，同时又不损伤正常干细胞是干细胞及癌症领域一个极大的挑战。组织损伤后，干细胞如何被诱导，迁移至伤口处并及时分化成正确的体细胞以达到组织修复的效果是再生医学一个重大的问题。

我们利用新颖的研究干细胞致瘤及干细胞迁移的果蝇模型，并结合遗传学，细胞生物学，生化及体内动态成像等多种手段研究以下几个问题：1) 正常干细胞在其组织或器官中是如何被长期维持的？正常干细胞和癌症干细胞在自我复制，迁移及分化等方面有何本质区别？2) 在发育过程中及组织损伤后，干细胞是如何感知信号并进行有方向性，实效性的迁移行为的？诱导因子是什么？信号是如何被长距离传导的？

由于我们在相对简单的果蝇干细胞模型中发现的细胞分子机制很可能是非常保守的，我们的研究结果将为人类癌症防治和组织再生提供重要的理论基础。

点击“阅读原文”查看该研究论文全文

供稿：宋艳研究组

排版：湫翎