病案实录 | 1例治疗成功的HER2阳性晚期胃癌
病例简介
患者男性，29岁，因“胃癌术后3年余，尿黄伴身目黄染1周”于2014年3月25日收入我科。
2010年8月10日，患者于中山大学附属第一医院行胃癌D2根治术，术后病理示胃低分化腺癌，T3N2M0，ⅢA期，术后行XELOX方案（奥沙利铂＋卡培他滨）辅助化疗8程。
2014年3月18日，患者出现尿黄、身目黄染。2014年3月26日，磁共振成像（MRI）提示肝门部胰头区肿物，考虑转移瘤，侵犯胆总管中下段，并以上肝内外胆管中重度梗阻性扩张，病灶侵犯十二指肠、胰头、部分包绕门静脉。胸部CT提示纵隔多发肿大淋巴结。入院查胆红素：224 umol/L，癌胚抗原（CEA）：4.6 ug/L，糖类抗原（CA）199：60163 u/ml。 HER2 IHC 3+。
图1 上腹部MRI增强扫描（2014年3月26日），箭头显示肿物及扩张的胆管
入院诊断
1. 胃癌术后化疗后复发并腹腔转移 、纵隔淋巴结转移（Ⅳ期，HER2阳性）；2. 梗阻性黄疸
诊疗经过
入院后行经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）手术，后患者胆红素逐渐下降到正常水平。
2014年4~6月，接受曲妥珠单抗联合FP方案[5-氟尿嘧啶（5-FU）＋顺铂]化疗3程，疗效评估部分缓解（PR），后继续接受曲妥珠单抗联合FP方案化疗5程。患者肿瘤标志物水平有所下降，（2014年6月21日）CEA：1.1 ug/L，CA199：589 U/ml。
图2 上腹部MRI增强扫描（2014年5月24日）
2014年11月~2015年1月，接受曲妥珠单抗联合替吉奥方案治疗4个疗程；2015年1~2月服用替吉奥治疗，自行停用；2015年3月~2016年3月服用中药治疗，无明显不适。
图3 胸部及上腹部CT增强扫描（2016年2月26日）
2016年3月出现病情进展，身目黄染、尿黄。为进一步诊治再次入院，（2016年3月1日）CEA：16.3 ug/L，CA199：96324 U/ml；胆红素：248 umol/L；胸腹部CT提示胰头区肿物，双肺多发小结节，建议定期复查。予患者PTCD治疗，胆红素逐渐下降至正常。患者MMR状态为pMMR。
2016年3~6月，接受3个疗程曲妥珠单抗联合FP方案化疗，疗效评估疾病稳定（SD），6月份开始患者干咳明显，无发热。（2016年6月13日）CEA：5.4 ug/L，CA199：67312 U/ml。2016年6月13日复查CT提示胰头区肿物较前缩小，多发淋巴结较前稍缩小。胸部CT提示：考虑双肺感染，较前稍吸收，建议定期复查除外转移瘤；左肺上叶新发结节，考虑炎性病变可能性大，未除外真菌感染，建议定期复查。
图4 胸部CT（2016年6月13日）
痰培养提示白色念珠菌及乳酸钙不动杆菌，暂停化疗，规律抗真菌及抗细菌治疗2周。2016年7月26日复查胸部CT：肺部病变较前吸收不明显，结节较前实变稍增大。建议患者行肺部穿刺，患者表示拒绝。
图5 胸部CT（2016年7月26日）
患者接受积极抗真菌及抗细菌治疗，2016年6月~2017年2月接受曲妥珠单抗联合伊立替康方案化疗，病情稳定，干咳症状有所好转，肺部病灶及腹腔转移病灶稳定。肿瘤标志物水平继续较前有所下降，（2016年12月11日）CEA：3.7 ug/L，CA199：58519 U/ml。
图6 胸部及上腹部CT（2016年12月22日）
患者定期复查，2017年2月病情进展，肺部病变较前增大、腹腔转移病灶较前增大。肿瘤标志物水平较前上升，（2017年2月21日）CEA：18.9 ug/L，CA199：153007 U/ml。2017年2~4月患者接受阿帕替尼＋最佳支持治疗（BSC），后病情进展；2017年4~5月，接受BSC治疗。2017年5月3日，患者死亡。
图7 胸部CT（2017年4月21日）
病例小结
2010.8.10 胃癌D2根治术＋辅助化疗
2014.3.18 复发并腹腔转移
2014.3-2016.3 曲妥珠单抗联合FP、替吉奥治疗；单药替吉奥治疗；中药治疗；PFS1期24个月
2016.3-2017.2 曲妥珠单抗联合FP、联合伊立替康方案化疗，PFS2期11个月
2017.2~2017.4 阿帕替尼治疗，PFS3期2个月
2017.5.3 死亡
从复发后算起，OS期38个月
总体而言，该患者从胃癌复发并腹腔转移算起，经过积极治疗后总生存（OS）期达到38个月，是一个治疗成功的案例。若按照现今的观点来看待此例患者的治疗，可以改进的地方有：① 术前完善HER2检查，HER2强阳性情况下使用曲妥珠单抗联合化疗，争取术前达到病理完全缓解（pCR），以期进一步提高患者的生存期；② 患者在使用曲妥珠单抗联合FP方案化疗取得疗效后应该坚持使用替吉奥或者卡培他滨进行维持治疗；③ 使用伊立替康前应该进行UGT1A1基因检测，若为纯合子应该将伊立替康减少50%的量再使用，同时密切观察腹泻等不良反应发生情况。
HER2阳性晚期胃癌的治疗进展
胃癌HER2阳性的定义为免疫组化2+（IHC2+）/荧光原位杂交（FISH）阳性，或IHC3+。ToGA研究在全球范围内筛查了3665例胃癌和胃食管结合部腺癌，结果显示，其中16.6%为HER2阳性。目前抗HER2的药物主要包括抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）以及药物耦联抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗-Ematansine，T-DM1），其中以曲妥珠单抗的循证医学证据最为充分。
ToGA研究结果显示，在HER2 IHC 2+且FISH阳性或IHC 3+的晚期胃癌患者中，接受曲妥珠单抗联合顺铂＋5-FU组对比顺铂＋5-FU组，中位OS期分别为16.0个月对11.8个月，风险比（HR）为0.65，联合治疗显著延长患者的OS期，且安全性与单纯化疗相似。曲妥珠单抗联合PF成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗方案。
除了顺铂＋5-FU方案，其他化疗方案是否也可以与曲妥珠单抗联合?
一项德国多中心非干预性研究（HerMES研究）结果显示，曲妥珠单抗联合不同化疗方案一线治疗HER2阳性晚期胃癌患者，中位无进展生存（PFS）期为7.7个月，与ToGA研究结果（中位PFS期7.6个月）近似，治疗期间患者生活质量评分维持稳定。有数项临床研究探索了曲妥珠单抗与多种化疗方案（XELOX、替吉奥＋顺铂、多西他赛＋奥沙利铂＋卡培他滨、多西他赛＋顺铂＋替吉奥）联合的疗效，中位PFS期为6.0~14.1个月，中位OS期为14.6个月或以上。
曲妥珠单抗除一线使用之外，是否可以跨线使用？
曲妥珠单抗跨线使用尚缺乏大型随机对照临床研究支持。国内多中心前瞻性研究初步结果显示，二线继续使用曲妥珠单抗联合化疗，对比单纯化疗，PFS期延长（3.1个月对2.0个月）。
其他抗HER2药物效果如何？
其他抗HER2治疗的药物帕妥珠单抗、拉帕替尼和T-DM1目前在胃癌的研究都没有达到研究终点。两项随机对照的国际多中心Ⅲ期临床研究（LOGIC和TyTAN研究）结果显示，接受拉帕替尼联合化疗药物一线或二线治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，与单纯化疗组相比，中位OS期和PFS期均未获延长，且不良反应增加。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性转移性胃癌患者的Ⅲ期临床研究（JACOB研究）并没有达到主要研究终点，跟对照组相对比，中位OS期为17.5个月对14.2个月（P＝0.0565）。多中心随机对照的Ⅱ/Ⅲ期研究（GATSBY研究）显示，T-DM1用于既往接受过抗肿瘤治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界腺癌患者，生存获益并不优于紫杉醇或多西他赛。因此，目前不建议帕妥珠单抗、拉帕替尼和T-DM1用于治疗HER2阳性的晚期胃癌。
图8 晚期胃癌治疗流程图
曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性晚期胃癌的标准一线推荐治疗，疗效明确。跨线使用、曲妥珠单抗联合PD-1抗体、曲妥珠单抗联合雷莫芦单抗/阿帕替尼及其他新的靶向药物是未来的探索方向，值得期待。
作者 | 陈展洪 谢斯栋 阮丹云 蔡秀容 林曲 吴祥元（中山大学附属第三医院）
编辑 | 豆豆（中国医学论坛报）
附：作者简介
吴祥元，主任医师，教授，博士生导师。中山大学附属第三医院肿瘤内科主任，广东省卫生系统白求恩式先进工作者。
广东省抗癌协会常务理事，广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员，广东省肿瘤学分会常务委员兼生物标志学组组长，广东省医师协会肿瘤专科医师分会常务委员，中国南方肿瘤临床协作组理事，广东省抗癌协会化疗专业委员会委员，广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委，广州抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员。
在国际学术期刊Nat Rev Clin Oncol、Lancet Oncol、World J Gastroenterol、J Cancer、Med Oncol、Leuk Lymphoma、Pathol Oncol Res、Ann Oncol及Autophagy等发表论文/述评20余篇。主持国家自然科学基金项目1项、广东省产学研项目1项、广东省科技计划项目2项，参与国家自然科学基金重点项目1项。