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材料学院李敬锋课题组发现高储能密度无铅反铁电陶瓷材料
医学院纪家葵课题组首次实现人类胚胎干细胞体外诱导为卵泡样细胞
生命学院颜宁研究组发文报道脂类转运蛋白ABCA1的三维结构
微纳电子系在可重构神经网络计算芯片领域取得重大进展
材料学院李敬锋课题组发现高储能密度无铅反铁电陶瓷材料
6月19日，清华大学材料学院李敬锋教授课题组在《先进材料》(Advanced Materials)上在线发表了题为“高性能铌钽酸银无铅反铁电储能陶瓷”(“Lead-Free Antiferroelectric Silver Niobate Tantalate with High Energy Storage Performance”) 的研究论文，报道了课题组在铁电陶瓷储能材料研究方面取得的重要进展。该项成果不仅发现了一种具有高储能密度和良好温度稳定性的无铅反铁电陶瓷材料，而且其反铁电性增强机制的研究为无铅反铁电储能陶瓷材料的研发提供了新思路。
图1 Ag(Nb1-xTax)O3陶瓷的电滞回线、可释放储能密度和能量效率。
储能材料与器件是近年来功能材料领域的研究热点，其中具有高储能密度和高可靠性电介质储能材料在高能脉冲功率技术等领域有着不可替代的应用。这方面具有双电滞回线特征的反铁电储能材料一直备受关注，但过去的研究主要集中在锆钛酸铅(Pb(Zr,Ti)O3)体系。基于在铌酸盐基无铅压电陶瓷方面的长期工作经验上，李敬锋教授课题组对铌酸银（AgNbO3）的反铁电性及其储能特性开展研究，发现钽（Ta）掺杂可以调控AgNbO3的相变，显著提升介电击穿强度和反铁电性，其最大可释放储能密度达到4.2 J/cm3，比纯AgNbO3提升了260%，且在20-120℃内可释放储能密度的变化幅度维持在±5%以内。
图2 Ag(Nb,Ta)O3陶瓷的微观形貌、介电击穿强度、介温谱及相图。
论文第一作者为材料学院博士后赵磊，通讯作者为清华大学材料学院李敬锋教授，澳大利亚伍伦贡大学创新材料研究所张树君教授为共同通讯作者。
论文链接：
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201701824/full
医学院纪家葵课题组首次实现人类胚胎干细胞体外诱导为卵泡样细胞
6月12日，清华大学医学院纪家葵课题组在《自然·通讯》 (Nature Communications) 在线发表了题为 "人类胚胎干细胞体外诱导为卵泡样细胞" ( “In vitro differentiation of human embryonic stem cells into ovarian follicle-like cells” )的研究论文。该研究首次建立人胚胎干细胞(human embryonic stem cells, hESCs)定向分化为人卵巢类卵泡样细胞(human ovarian follicle-like cells, hFLCs)的体外分化体系。该研究证明在不借助体细胞的条件下，通过在人胚胎干细胞中过表达核糖核酸（RNA）结合蛋白可以体外获得人类卵泡样细胞。
卵泡(follicle)是卵巢皮质内由一个卵母细胞和其周围许多颗粒细胞所组成。健康的卵泡是形成成熟卵细胞的必要前提。体外诱导人卵泡细胞的体系能提供改进辅助生育技术或为研究女性卵巢早衰等疾病提供直接测试基因突变的体外模型。迄今为止，有研究证明人胚胎干细胞具有分化为早期原始生殖细胞的潜能。本文的研究指出，在外源因子（GDF9与BMP15）与内源基因（DAZL和BOULE）共同作用下，人胚胎干细胞能进一步分化为人类卵泡样细胞的潜能。这项研究为体外获得人类生殖细胞的研究打开了新的思路。
图1：人类卵泡样细胞细胞体外分化体系流程。
本研究揭示了两个RNA结合蛋白DAZL 和BOULE 在人女性卵泡发育过程中的重要作用。研究发现在人胚胎干细胞中过表达DAZL之后导致胚胎干细胞多能性基因表达下调而晚期原始生殖细胞特异基因表达上调。同时建立体外诱导人类卵泡样细胞的分化体系，并最终获得人类卵泡样细胞。该细胞群表达初级卵母细胞特异基因与颗粒细胞特异基因。
图2：转录组分析(RNA-seq)显示人类卵泡样细胞(FLC)表达多个生殖细胞基因。
清华大学医学院纪家葵研究员为本文通讯作者， 清华大学纪家葵研究组博士后郑多情，博士研究生熊杰、叶旻以及青岛农业大学硕士研究生秦训思为本文共同第一作者。青岛农业大学沈伟课题组及北京大学汤富酬课题组成员提供了重要研究材料及技术支持。
论文链接：
http://www.nature.com/articles/ncomms15680
生命学院颜宁研究组发文报道脂类转运蛋白ABCA1的三维结构
近日，清华大学生命学院颜宁研究组在《细胞》(Cell)期刊在线发表了题为“人源脂类外向转运蛋白ABCA1的结构”（“Structure of the Human Lipid Exporter ABCA1”）的研究论文，首次报道了胆固醇逆向运输过程中的关键蛋白ABCA1近原子分辨率的冷冻电镜结构，为理解其作用机制及相关疾病致病机理奠定了重要基础。
胆固醇广泛存在于高等动物的各类组织细胞当中，它不仅是细胞膜、血浆脂蛋白的重要组成部分，也是包括胆酸、维生素D、类固醇激素在内的许多特殊生物活性分子的前体化合物。但人体内过量的胆固醇积累会促进血管动脉粥样硬化的发生和发展，导致严重的心脑血管疾病（如冠心病及中风等）。由于胆固醇对于人体健康具有两面性，所以细胞内的胆固醇平衡(cholesterol homeostasis)对于维持人体的健康极其重要。细胞内的胆固醇平衡涉及一系列受严格调控的过程(图1)，例如低密度脂蛋白受体介导的胆固醇摄取、以乙酰辅酶A为原料的胆固醇合成、固醇调节元件结合蛋白/固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白/胰岛素诱导基因（SREBP/SCAP/Insig）信号通路介导的胆固醇代谢转录调控、NPC1/NPC2介导的胆固醇胞内转运、ATP结合盒转运蛋白A1/膜转运蛋白（ABCA1/ABCG1)介导的胆固醇逆向运输(reverse cholesterol transport)等。
图1. 细胞内胆固醇平衡的整体示意图 (图片来源：《分子生物学方法》)。
颜宁教授研究组一直在针对胆固醇代谢调控通路进行系统的结构生物学与生物化学研究，近年来相继解析了胆固醇感应蛋白胰岛素诱导基因（Insig）在分枝杆菌中同源蛋白的晶体结构（Ren et al., Science, 2015)；裂殖酵母固醇调节元件结合蛋白、固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（SREBP、SCAP）各自C端可溶结构域的晶体结构及可溶结构域复合体的冷冻电镜结构(Gong et al., Cell Research, 2015; Gong et al., Cell Research, 2016)；人源胆固醇胞内转运蛋白NPC1的冷冻电镜结构(Gong et al., Cell, 2016)。
胆固醇逆向运输是指将肝外组织细胞内的胆固醇通过血液循环转运回到肝脏、在肝脏中进行代谢转化再排出体外的过程，该过程可以通过将过量的胆固醇从动脉血管壁细胞排出体外来阻止泡沫细胞的形成，从而抑制动脉粥样硬化的发生和发展。过程第一步是ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）将包括磷脂和胆固醇在内的脂类向细胞外运输，然后与细胞外的脂类受体载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I)结合，从而形成初生高密度脂蛋白(nascent HDL)。高密度脂蛋白HDL被认为对人体有益，脂类的外排和与脂类受体载脂蛋白A-I的结合是HDL形成的限速步骤。之前的研究发现，人体中的ABCA1突变会导致HDL缺乏症，包括丹吉尔病(Tangier disease)、家族性HDL缺乏症(familial HDL deficiency)。虽然ABCA1作为胆固醇逆向运输过程中的关键蛋白，同时在动脉粥样硬化等疾病的发生和发展过程中具有关键性作用，但是目前对于ABCA1的结构及其介导的脂类外向转运和初生HDL形成的机制大部分尚未知晓。
在最新的《细胞》论文中，来自清华大学的科研人员首次解析了人源ABCA1全长蛋白的近原子分辨率冷冻电镜结构，其中整体结构为4.1埃，关键的胞外区结构域为3.9埃。ABCA1属于ABC的ATP结合盒（ATP-binding cassette)超家族，这是第一个ABCA亚家族的高分辨率结构，结构显示具有非常特别的胞外区结构域。虽然ABCA1的核酸结合结构域(nucleotide-binding domain, NBD)处于未结合核酸的状态，但它的跨膜区却意外处于“向外开放”(“outward-facing”)的状态，而以前报道的所有ABC外向转运蛋白在未结合核酸时都处于向内开放(inward-facing)的状态。ABCA1的胞外区形成了一个非常独特的结构，其中包含了一个长的疏水孔道(elongated hydrophobic tunnel)，为进一步的功能研究提供了非常关键的线索。ABCA1的高分辨率结构，也为理解之前大量疾病突变的致病机制提供了重要基础。
基于结构分析，他们针对ABCA1介导的磷脂外向转运提出了一个侧向进入(lateral access)的转运模型，这个模型不同于以往绝大部分主动转运蛋白和次级转运蛋白所采取的交替转运(alternating access)模型。在交替转运模型中，转运蛋白的跨膜区在转运过程中需要交替地呈现向内开放和向外开放的形式，从而实现将底物从膜的一侧向另一侧转运。然而在ABCA1的侧向进入模型中，跨膜区即使在“向外开放”的情况下，底物依然可以从细胞膜的内叶(inner leaflet)侧向进入跨膜区的底物结合口袋。因此，ABCA1在转运过程中可能不存在一个“向内开放”的状态(图2)。总的来说，ABCA1结构的解析不仅为理解其作用机制及相关疾病致病机理奠定了重要基础，也丰富了对跨膜转运蛋白工作机理的理解。
图2. 人源ABCA1蛋白的结构模型及其介导磷脂外向转运和初生HDL形成的示意图。
生命科学联合中心博士研究生项目（CLS）2013级博士生钱洪武和结构生物学高精尖创新中心卓越学者龚欣博士（医学院博士后）为本文的共同第一作者，颜宁教授和龚欣博士为本文的共同通讯作者。生命科学联合中心博士研究生项目16级博士生赵馨和医学院15级博士生曹平平参与了该项课题研究。本研究获得了清华大学冷冻电镜平台雷建林博士、李小梅和李晓敏的大力支持。
论文链接：
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30580-9
微纳电子系在可重构神经网络计算芯片领域取得重大进展
近日，清华大学微电子与纳电子学系（以下简称“微纳电子系”）魏少军教授团队在日本京都举办的2017超大规模集成电路国际研讨会发表了题为“面向深度学习的高能效(1.06-5.09TOPS/W)可重构混合神经网络处理器”（ “A 1.06-to-5.09 TOPS/W Reconfigurable Hybrid-Neural-Network Processor for Deep Learning Applications”）的学术论文。第一作者尹首一副教授在会上详细介绍了该团队在人工智能芯片领域取得的重大进展。这是清华大学微纳电子系首次作为第一作者单位在该国际会议上发表论文。
在人工智能高速发展的今天，现有的通用计算平台（CPU、GPU和FPGA等）难以实现高能效的神经网络计算，探索新型神经网络计算芯片架构成为研究热点和学科前沿。过去几年，尹首一副教授针对这一前沿课题，领衔研究和设计了可重构多模态混合神经计算芯片（代号“Thinker”）。该芯片基于该团队长期积累的可重构计算芯片技术，采用可重构架构和电路技术，突破了神经网络计算和访存的瓶颈，实现了高能效多模态混合神经网络计算。芯片具有高能效的突出优点，其能量效率相比目前在深度学习中广泛使用的GPU提升了三个数量级，同时支持电路级编程和重构，是一个通用的神经网络计算平台，可广泛应用于机器人、无人机、智能汽车、智慧家居、安防监控和消费电子等领域。
（1）Thinker芯片的显微照片
（2）Thinker芯片的技术指标
超大规模集成电路国际研讨会（VLSI）始于1987年，是全球先进半导体与集成电路的学术盛会，是国际微电子领域的顶级会议，与国际固态半导体电路大会 （ISSCC）和国际电子器件会议 （IEDM）并称微电子技术领域的“奥林匹克盛会”。超大规模集成电路国际研讨会只接收极具应用前景的创新性研究成果，英特尔（Intel）、IBM等公司的许多核心技术大都选择在超大规模集成电路国际研讨会国际研讨会上首次披露。