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药学院陈立功课题组发文阐述骨代谢药物唑来膦酸引起肾毒性的最新作用机制
建筑学院张寅平团队发现臭氧污染与心血管健康存在重要关联
化工系张强课题组在金属锂负极形核和无枝晶生长领域的研究取得重要进展
药学院陈立功课题组发文阐述骨代谢药物唑来膦酸引起肾毒性的最新作用机制
9月4日，清华大学药学院陈立功课题组在《毒理学档案》（Archives of Toxicology）上在线发表了题目为"唑来膦酸通过调节肾小管上皮细胞中的脂肪酸代谢导致肾毒性"（Zoledronate Dysregulates Fatty Acid Metabolism in Renal Tubular Epithelial Cells to Induce Nephrotoxicity）的研究论文，报道了唑来膦酸引起肾毒性的最新作用机制和潜在的治疗策略。药学院2016级博士生程丽丽、生命学院2016级博士生葛梦梦和药学院博士后兰洲为本文共同第一作者，陈立功研究员为本文通讯作者。
唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，主要通过抑制破骨细胞的活性和诱导破骨细胞凋亡来抑制骨吸收，是临床上治疗恶性高钙血症、绝经后骨质疏松、控制恶性肿瘤骨转移的重要药物，具有显著的疗效。唑来膦酸临床上常见的毒副作用为肾脏损害，尤其是肾小管损害。目前，关于唑来膦酸引起肾毒性的报道大多是其引起肾毒性的临床案例，而对其导致肾毒性的分子机制报道较少。
唑来膦酸处理后的Slc27a2敲除小鼠，其肾纤维化及毒性大大降低。
陈立功课题组通过建立唑来膦酸导致细胞、动物毒性模型，系统性利用蛋白组学、代谢组学、分子生物学等技术手段发现，唑来膦酸一方面可以通过激活TGFβ-Smad3信号通路，导致胶原蛋白表达的升高和金属蛋白酶抑制剂合成增加，胶原的肾脏沉积增多，形成肾脏组织纤维化；另一方面通过促进长链脂肪酸转运蛋白SLC27A2表达增加脂肪酸摄取、同时抑制脂肪酸β氧化导致脂质积累，从而对肾组织产生脂毒性，促使肾小管或肾间质细胞去分化，进而促使肾脏纤维化。陈立功课题组通过Slc27a2基因敲除小鼠发现，与野生型小鼠相比，Slc27a2基因敲除小鼠可以明显缓解唑来膦酸导致的肾损伤；另外，研究发现，较之单一使用唑来膦酸组，野生型小鼠同时使用唑来膦酸和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα) 激动剂非诺贝特组也可以显著缓解唑来膦酸导致的肾损伤，这在一定程度上为唑来膦酸毒副作用的治疗提供了新的思路。
唑来膦酸诱导肾纤维化及毒性机制图。
《毒理学档案》（Archives of Toxicology）是毒理类一区杂志。本研究得到了国家自然科学基金、清华大学自主科研项目、重大新药创制及清华-北大生命科学联合中心等经费支持。
原文链接：
https://link.springer.com/article/10.1007/s00204-017-2048-0
建筑学院张寅平团队发现臭氧污染与心血管健康存在重要关联
近日，清华大学建筑学院建筑技术科学系张寅平教授课题组在《美国医学会杂志·内科医学》（JAMA Internal Medicine）发表了题目为"臭氧暴露与健康成年人的心肺病理生理机制的关联"（Association of ozone exposure with cardiorespiratory pathophysiologic mechanisms in healthy adults）的研究论文，首次揭示臭氧污染与心血管健康相关，这是医学领域和建筑环境研究领域的一个重要发现。
此前，长期暴露在臭氧中被认为与肺功能受损相关，但臭氧是否会影响人类健康的其他方面，特别是心血管系统上研究界看法并不一致。这项对中国成年人所做的研究首次发现，人的臭氧暴露可能会引发心血管疾病，例如心脏病发作，高血压和中风等。
该研究以居住在中国长沙市的89名健康成年人为研究对象，监测了室内和室外的臭氧水平以及其他污染物，在四个时间段，分别采集了受试者的血液和尿液样本，并采用肺功能检测法进行呼吸测试，检查可能会引发心血管和呼吸系统疾病的一系列因素。
该项研究发现：即使在臭氧暴露浓度低于影响肺功能的暴露浓度和美国环境保护署目前执行的臭氧空气质量标准情况下，随着臭氧浓度的升高，受试者血小板活化（凝血的危险因素）和血压也升高。这表明存在可能的机制，使臭氧会影响到人的心血管健康（见下图）。这项工作的意义在于：今后的安全臭氧暴露标准不仅要考虑对呼吸道的影响，还应考虑其对心血管疾病风险的影响。
臭氧24小时和2周暴露对人体生物标志物的影响。
全球臭氧浓度会因气候变暖而升高，而我国不少城市大气臭氧浓度较高，已经成为夏季的首要污染物。这一工作对认识和控制臭氧污染对人的危害并制定科学的标准限值有指导意义。
该项研究是清华大学与美国杜克大学环境学院全球健康研究所的张军锋（Junfeng Zhang）教授课题组合作，在国家自然科学基金委重大国际（地区）合作项目、美国国家环境卫生科学研究所项目资助下完成的。杜克大学环境学院全球健康研究所德鲁·戴维（Drew Day）博士、清华大学建筑学院2013级博士生向建帮为本文第一和第二作者，杜克大学张军锋教授和建筑学院张寅平教授是本文的共同主要作者。
原文链接：
http://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2643779?resultClick=1
化工系张强课题组在金属锂负极形核和无枝晶生长领域的研究取得重要进展
随着电动汽车、手机、笔记本电脑等行业的高速发展，人们对高能量密度、高安全性的储能电池的需求日益增长。在各类电池体系中，金属锂由于其最高的理论比能量（3860 mAh g-1）及最低的氧化还原电极电势（-3.040 V vs. 标准氢电极）而成为下一代电池负极材料的研究热点。然而，金属锂负极在充放电过程中，易形成针状或树枝状的锂枝晶。锂枝晶的形成和生长会给电池体系带来不可逆的容量损失，甚至可能会穿过隔膜而导致电池正负极内部短路，埋下电池过热自燃等安全隐患。
为解决这些问题，科研工作者们从电池结构设计、电解质体系调控等角度进行了诸多尝试，但目前还都不能完美解决金属锂负极的循环效率低、循环稳定性差、安全性低等问题。抑制金属锂枝晶的生长需要更多新的思考角度以及新的解决策略，近年来，清华化工系张强课题组在金属锂负极形核和无枝晶生长领域开展了一系列原创性研究。
采用中国传统国画方式表述"亲锂位点定向形核"思想，通过形核调控金属锂负极的无枝晶生长，被《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）选为该刊物封面。
研究金属锂沉积的形核过程是调控金属锂沉积、抑制枝晶生长的起点。传统铜集流体上金属锂形核困难，容易导致形成金属锂枝晶。该研究团队首次提出，采用掺氮石墨烯为骨架，实现稳定的、无枝晶的金属锂沉积。锂离子在充电开始时，优先吸附在导电亲锂的掺氮位点并沉积形成均匀、密集分布的金属锂形核点。在后续充电过程中，锂离子将基于这些均匀、密集的形核点进行沉积，从而避免了普通铜箔上形核点过度分散造成的金属锂枝晶生长行为。凭借掺氮石墨烯骨架的亲锂性和导电性，这一新型金属锂负极结构不仅实现了无枝晶的高安全性金属锂沉积特性，还表现出了优异的电化学性能。最近，研究组相关成果以《掺杂石墨烯中亲锂位点调控无枝晶金属锂负极的均匀形核》（Lithiophilic Sites in Doped Graphene Guide Uniform Lithium Nucleation for Dendrite-Free Lithium Metal Anodes）为题，发表于《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上，基于该论文“亲锂位点定向形核”思想设计的图片被选为当期杂志封面。
通过掺氮石墨烯上具有亲锂性的含氮官能团（吡啶氮、吡咯氮等）作为形核位点，促进电解质中的锂离子在充电开始时优先吸附在导电亲锂的位点上进而沉积形成均匀分布的金属锂形核点，在后续充电过程中，锂离子将基于这些均匀形核点进行均匀沉积。
为抑制金属锂负极的枝晶生长，张强研究团队与美国德雷塞尔大学的尤里·高果奇（Yury Gogotsi）研究团队、华中科技大学江建军研究团队合作，提出纳米金刚石共沉积策略来调控锂离子的形核和沉积行为。在常规电解液中，锂离子不均匀地分布在集流体表面，导致金属锂的不均匀沉积和枝晶生长。当在电解液中添加少量纳米金刚石颗粒时，这些粒子可在电场和流体传送作用下到达负极表面、并均匀分布。这些均匀分布的纳米金刚石与锂离子具有强吸附作用，吸附锂离子、成为锂离子的形核点并诱导金属锂沉积。由于锂离子在纳米金刚石表面的扩散势垒很小，锂离子倾向于在纳米金刚石表面均匀沉积，而不会聚集形成枝晶。通过锂沉积形貌分析发现，纳米金刚石电解液中的金属锂沉积为均匀的阵列状结构，抑制了无序枝晶的出现。相关工作以《纳米金刚石抑制金属锂负极枝晶生长》(Nanodiamonds suppress the growth of lithium dendrites)为题，发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上。
当在电解液中添加少量纳米金刚石颗粒时，这些粒子可以在电场和流体的传送作用下到达负极表面，并均匀分布。这些均匀分布的纳米金刚石与锂离子具有强吸附作用，将会吸附锂离子，成为锂离子的形核点并诱导锂离子在这些点的沉积。由于锂离子在纳米金刚石表面的扩散势垒很小，锂离子倾向于在纳米金刚石表面均匀沉积。
近年来，张强课题组致力于能源材料的研究。在金属锂负极研究领域，通过原位手段研究固态电解质面膜，采用纳米骨架、人工固态电解质界面膜、表面固态电解质保护金属锂、调控金属锂的沉积行为、抑制锂枝晶生长，实现金属锂的高效安全利用。这些相关研究工作发表在《微尺度》（Small 2014, 10, 4257）；《美国化学学会·纳米》（ACS Nano 2015, 9, 6373）；《先进材料》（Advanced Materials 2016, 28, 2155-2162; Advanced Materials 2016, 28, 2888-2895）；《美国化学会会志》（Journal of the American Chemical Society 2017, 139, 8458）；《能源存储材料》（Energy Storage Materials 2017, 6, 18-25）；《化学》（Chem 2017, 2, 258–270）等知名期刊上。该研究团队同时在金属锂负极领域申请了一系列发明专利。
张强研究团队的相关研究揭示了金属锂负极形核和生长规律，采用化学工程的手段有效调控离子输运和界面反应规律，提出亲锂位点定向形核、纳米金刚石添加剂调控锂沉积等策略，有效地抑制了金属锂枝晶的生长。目前，市售锂离子电池的能量密度大体在120-220 Wh/kg之间。基于该课题组开发的纳米固态复合金属锂可用于开发能量密度为350-600 Wh/kg的高安全、高比能锂金属电池，提升电池系统的安全性和比能量，从而有望增加电动汽车续航里程，延长手机等消费电子设备的待机时间。
张强研究团队近期还在美国化学会旗下的《化学评述》（Chemical Reviews）期刊上发表综述论文《二次电池中的安全金属锂负极：综述》（Toward Safe Lithium Metal Anode in Rechargeable Batteries: A Review）。该文系统阐述了金属锂负极的工作原理和技术挑战、固态电解质界面膜的形成机理和结构特性、金属锂的形核和生长机理、枝晶生长的数值模拟、金属锂枝晶生长的抑制策略、全电池中的应用等，对于理解金属锂的沉积行为和寻找抑制金属锂负极的枝晶生长具有重要意义。该综述目前位居该刊所有论文下载当月排行榜第三名。《化学评述》（Chemical Reviews）2017年的影响因子为47.928，是国际化学化工领域公认的重要综述期刊。
这些研究工作得到了科技部国家重点研发计划、自然科学基金委、北京市科委、清华大学自主科研项目的资助。
论文链接：
http://onlinelibrary.wiley.com/wol1/doi/10.1002/anie.201702099/full
http://www.nature.com/articles/s41467-017-00519-2
http://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(17)30027-X
http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.7b00115
