科技·前沿 | 近期科研成果扫描
生命学院施一公研究组发文报道酿酒酵母内含子套索剪接体的三维结构
物理系江万军研究组在拓扑自旋电子学领域取得进展
化学系梁琼麟研究组在含螺旋血管通道的水凝胶纤维制备技术上取得新进展
交叉信息研究院曾坚阳课题组和药学院陈立功课题组合作发表药物-标靶相互作用预测的新颖机器学习算法
电机系张贵新教授课题组研制激光远程清除仪成功消除1000千伏特高压线路隐患
生命学院施一公研究组发文报道酿酒酵母内含子套索剪接体的三维结构
9月15日，清华大学生命学院施一公教授研究组于《细胞》（Cell）杂志就剪接体的结构与机理研究再发最新成果，题目为《酿酒酵母内含子套索剪接体的结构》（Structure of an Intron Lariat Spliceosome from Saccharomyces cerevisiae），该文报道了RNA剪接循环中剪接体最后一个状态的高分辨率三维结构，为阐明剪接体完成催化功能后受控解聚的分子机制提供了结构基础，从而将对RNA剪接（RNA Splicing）分子机理的理解又向前推进了一步。
真核生物的基因表达相比于原核生物更为复杂精细。由于真核细胞内的基因是不连续的，它需要在细胞核内被转录成前体信使RNA。通过RNA剪接，不具有翻译功能的内含子被去除，密码子所在的外显子被连接，从而得到成熟的、可被翻译成蛋白质的信使RNA。
图1. RNA剪接示意图。
RNA剪接是真核生物基因表达调控的重要环节之一，而负责执行这一过程的是细胞核内一个巨大的且高度动态变化的分子机器——剪接体（spliceosome）。剪接体在真核生物进化中极为保守，这一点对于真核生物维持正常的生命活动至关重要。一个基因转录出的前体信使RNA 可以通过RNA剪接成若干种信使RNA，于是极大地丰富了真核生物蛋白质组的多样性。在剪接反应过程中，多种蛋白质-核酸复合物及剪接因子按照高度精确的顺序发生结合和解聚，依次形成预组装复合物U4/U6.U5 三小核核糖核蛋白复合物（Tri-snRNP）以及至少7个状态的剪接体B、Bact、B*、C、C*、P以及内含子套索剪接体复合物（ILS complex，Intron Lariat Spliceosome）（图1）。
图2. 酿酒酵母内含子套索剪接体的三维结构。
施一公研究组此次报道的正是酿酒酵母RNA剪接循环中最后一个状态的内含子套索剪接体总体分辨率分别达到3.5埃的冷冻电镜结构（图2）。在这个结构中，第一次观察到了参与剪接体解聚的4个关键蛋以及在剪接体解聚过程中具有重要作用的一个剪接因子。该结构的解析，补充了mRNA剪接后期剪接体解聚的关键信息，描述了剪接体完成转酯反应后、即将解聚前的催化反应活性中心的变化，并从结构生物学的角度提出了两种可能的剪接体解聚的分子模型（图3）。该结构的解析为领域内对剪接体解聚机理长达多年的猜测提供了重要依据。
图3. 剪接体解聚模型。
清华大学施一公教授研究组一直致力于捕捉RNA剪接过程中处于不同动态变化的剪接体结构，从而从分子层面阐释RNA剪接的工作机理。2015年，施一公研究组率先突破，在世界上首次报道了裂殖酵母剪接体3.6埃的高分辨率结构，首次展示了剪接体催化中心近原子分辨率的结构。
此后，施一公研究组相继解析了5个不同状态剪接体复合物的高分辨率结构，分别是酿酒酵母3.8埃的预组装复合物U4/U6.U5 三小核核糖核蛋白复合物、3.5埃的激活状态复合物Bactcomplex、3.4埃的第一步催化反应后复合物C complex、4.0埃的第二步催化激活状态下的C* complex，以及本文3.5埃的内含子套索剪接体复合物的结构。这个5个不同状态的剪接体基本覆盖了整个剪接通路中从预组装到激活、从发生两步转酯反应到剪接体的解聚的关键催化步骤，呈现了迄今为止最为清晰的剪接体不同工作状态下的结构信息，将RNA剪接领域的发展推向了新的高度。施一公教授因此于不久前获得未来科学大奖生命医学奖。
清华大学生命学院施一公教授为本文的通讯作者；清华大学医学院五年级博士研究生万蕊雪、生命学院博士后闫创业以及生命学院三年级博士研究生白蕊为该文的共同第一作者；清华大学冷冻电镜平台的雷建林博士为冷冻电镜数据收集提供了帮助；中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所黄超兰研究员与黄敏参与样品质谱鉴定的合作。电镜数据采集于清华大学冷冻电镜平台，计算工作得到清华大学高性能计算平台、国家蛋白质设施实验技术中心(北京)的支持。本工作获得了北京结构生物学高精尖创新中心及国家自然科学基金委的经费支持。
原文链接：
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30954-6
相关论文链接：
http://science.sciencemag.org/content/early/2016/01/06/science.aad6466
http://science.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac8159
http://science.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac7629
http://science.sciencemag.org/content/early/2016/07/20/science.aag0291
http://science.sciencemag.org/content/early/2016/07/20/science.aag2235
http://science.sciencemag.org/content/early/2016/12/14/science.aak9979.full
物理系江万军研究组在拓扑自旋电子学领域取得进展
9月14日，清华大学物理系、低维量子物理国家重点实验室江万军助理教授应邀在物理类综述期刊《物理报道》（Physics Reports）上在线发表综述文章《磁性多层膜中的斯格明子》（“Skyrmions in magnetic multilayers” ）。
该综述文章详实地讨论了当前斯格明子材料体系的研究趋势，包括斯格明子的物理起源、材料设计与优化、拓扑输运物理、原型功能器件，同时也指出了本领域内面临的挑战。
近年来随着拓扑量子材料的蓬勃发展，磁学领域内也衍生出了一个新兴的学科——拓扑自旋电子学。拓扑自旋电子学以寻找、研究、利用新型拓扑自旋结构为核心，其典型研究对象为自旋实空间中具有拓扑保护属性的磁性斯格明子（magnetic skyrmion）。来源于其拓扑特性，微纳米尺度的斯格明子可以被非常微弱的电流高效驱动。因而被业界认为是下一代高密度、高速度、低耗能、非易性自旋存储器件中的优良信息载体。在潜在产业应用的同时，斯格明子实空间自旋拓扑态也给予了丰富的拓扑输运物理现象，譬如拓扑霍尔效应（topological Hall effect）、新兴磁电动力学（emerging magneto-electrodynamics）、斯格明子的霍尔效应（skyrmion Hall effect）等等。因此，对拓扑磁性斯格明子，尤其是室温下的斯格明子的基础研究不但能揭示、预测、理解这些有趣的拓扑量子物理，同时也能为下一代新型自旋拓扑存储器件做好知识与技术储备。
在此领域，江万军助理教授取得了一系列前期重要结果：《科学》（Science）, 349, 283 （2015）以及《自然物理》（Nature Physics）13, 162 （2017）。该综述文章能为更好地开发磁性斯格明子新型材料与器件、推动拓扑自旋电子学的发展理清思路。
磁性多层膜中斯格明子的特征优势。图A所示为具有界面反演对称破缺的磁性双层膜；图B所示为该材料体系中的奈耳态斯格明子（左），及其拓扑图像（右）。该材料体系中的强自旋霍尔效应（图C），可以用来高效操控磁性斯格明子（图D）。
该项工作得到了科技部重大研发计划、中组部“青年千人”计划、清华大学人才引进计划、清华大学低维量子物理国家重点实验室自主科研计划以及北京未来芯片技术高精尖创新中心的经费资助。该论文的第一作者和通讯作者均为清华大学物理系江万军助理教授。合作作者包括：美国加州大学戴维斯分校物理系的陈宫博士、刘凯教授，美国新罕布什尔州大学物理系的臧佳栋教授，美国阿贡国家实验室材料学部的苏珊·菲特豪斯（Suzanne te Velthuis）以及阿克萨·霍夫曼（Axel Hoffmann）博士。
原文链接：
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0370157317302934
化学系梁琼麟研究组在含螺旋血管通道的水凝胶纤维制备技术上取得新进展
日前，清华化学系梁琼麟研究组在《先进材料》（Advanced Materials）发表基于微流控的生物材料制备技术研究的新成果，并作为当期杂志内封面（《先进材料》. 2017, 29, 1701664）。该研究首次报道了含螺旋血管通道的生物水凝胶纤维的生成技术，实现了血液灌注功能及物质输运扩散动力学的研究，并提出了结合微流控反应与微流体力学的“异质生成卷绳效应”，为含螺旋通道或直通道的水凝胶纤维的可控制备奠定了理论基础。
图1：《先进材料》杂志内封面。
近年来水凝胶纤维特别是具有通道结构的生物纤维材料，因其在组织工程与生物制造、体外组织器官模型的构建及体内生理环境的模拟等方面的应用前景而受到广泛关注。梁琼麟研究组将微流控技术引入到上述生物制造、生物微环境模拟以及药物筛选等研究领域，开展了具有特色的研究工作，最新研究成果相继 44 32962 44 14804 0 0 1850 0 0:00:17 0:00:07 0:00:10 3087表于《芯片实验室》（lab on a chip） (2014), 《科学报告》（Scientific Reports） (2016), 《分析化学》（Analytical Chemistry）(2016), 《美国化学协会应用材料》（ACS Applied Materials & Interfaces） (2016), 《纳米研究》（Nano Research） (2017)。 但是迄今为止国内外尚未见到含螺旋血管通道的水凝胶纤维制备技术的文献报道。事实上，各种螺旋状结构在自然界广泛存在，而在人体组织如胚胎、肿瘤中螺旋状复杂血管结构的存在也引起科学家的兴趣，但是若要对这些自然界的螺旋通道结构与功能开展深入的研究或者组织器官工程的应用，基础性的工作尚有赖于含螺旋通道的水凝胶材料相关制备技术的发展。
如图2所示，本研究利用共轴微流控挤出装置，选用海藻酸钠-氯化钙共轴双相层流体系作为模型，首次制备了新型螺旋通道水凝胶纤维，而且该水凝胶纤维通道的形貌和尺寸可以通过调整流速比来精确控制。按照经典流体力学的“卷绳效应”，当粘性的液体（内相）通过微管道在低粘性的空气（外相）挤出时会生成类似卷绳状的螺旋，受此启发，梁琼麟研究组尝试在内相溶液通入粘性的海藻酸钠而外相通入低粘性的氯化钙，但结果表明这种方法并不能成功制备含螺旋通道的水凝胶。但是，当研究组在内相溶液通入低粘性的氯化钙而外相通入粘性的海藻酸钠时则取得了成功。
之所以出现这种反常现象，是因为海藻酸钠和氯化钙两相溶液在层流的同时发生着动态的化学反应，两相界面处生成了更高粘度的海藻酸钙水凝胶层并不断增厚（粘度不断增大），当生成的海藻酸钙层超过外相的海藻酸钠溶液并达到一定临界值则会在管内形成螺旋的海藻酸钙通道，而内层同时流动的氯化钙溶液的存在则使得生成的螺旋通道保持中空状态，外层海藻酸钠溶液在进一步与钙离子反应后固化成为海藻酸钙纤维。这种含螺旋通道的水凝胶纤维制备过程不能直接套用简单两相流的“卷绳效应”加以解释。由于微流控两相界面处动态反应生成的异质界面（海藻酸钙）的存在，使得相对粘度发生了动态翻转从而产生了类似“卷绳效应”的螺旋现象，这种现象被称之为“异质生成卷绳效应”（heterogenerated rope-coil Effect）。运用该技术梁琼麟研究组还实现了双螺旋、多螺旋通道以及纤维的三维组装等复杂结构水凝胶材料的制备。所制备的螺旋通道水凝胶纤维具有良好的可灌注能力，可实现极长（米级）水凝胶纤维的血液灌注流通。
图2：含螺旋通道的水凝胶纤维的制备原理示意图。
通过构建的体外螺旋动脉模型，比较考察了在螺旋通道和直通道条件下血细胞流动状态的差异和荧光素标记的葡聚糖分子扩散动力学的差异，梁琼麟研究组初步展示了螺旋血管与普通血管可能存在的生理功能上的差异。该研究为螺旋状等复杂通道结构水凝胶材料的制备提供了新理论和新方法，为进一步发展组织器官仿生的体外病理生理模型或未来的组织器官工程应用展示了可能性，是基于微流控的生物制造技术的一个新进展。
该论文通讯作者为化学系长聘副教授梁琼麟博士，第一作者为其指导的硕士生徐培迪同学。该项研究工作得到了国家重大科技专项课题（2013ZX09507005）、国家自然科学基金(21621003, 21235004, 81230079)及北京市科技计划(Z131100006513009)的支持。
论文链接：
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201770243/full
交叉信息研究院曾坚阳课题组和药学院陈立功课题组合作发表药物-标靶相互作用预测的新颖机器学习算法
清华大学交叉信息研究院曾坚阳课题组和药学院陈立功课题组合作开展的关于大规模异构网络中药物-标靶相互作用预测的论文《基于异构网络信息整合的药物-靶标相互作用预测和药物的重新定位》（ A Network Integration Approach for Drug-Target Interaction Prediction and Computational Drug Repositioning from Heterogeneous Information）于近日发表在《自然·通讯》（Nature Communications）期刊上。该项研究工作提出了一套新颖的预测药物-标靶相互作用的机器学习算法，预测并发现了新的药物-标靶基因相互作用关系，并且得到了湿实验验证。该工作对大规模生物数据整合及预测、药物开发与重新利用具有很大意义。
药物-标靶相互作用机制。
药物-标靶相互作用预测是药物发现和重定位的关键步骤。大规模基因组、化学和药理数据的出现为药物-标靶相互作用预测提供了新的机会，但如何系统且高效地整合大规模异构数据是当前的研究难点。曾坚阳课题组和陈立功课题组提出了一套全新的药物-标靶相互作用预测方法，该工作从目前已有的大规模数据库出发，构建了一个涵盖描述标靶基因、药物、药物副作用、疾病等相互作用或者联系的大规模异构网络。
另外，在异构网络数据的基础上，两个研究组共同提出了一个基于网络扩散的药物-靶标相互作用预测的机器学习算法。该算法使用特征学习算法，用低维表示刻画了每一个药物及基因的拓扑性质，从而去除生物数据中的噪音，提取出药物和基因的功能信息，并提升预测的准确性。与现有常见的预测算法的比较，该方法在预测准确率上取得了显著的提高。此外，该方法所预测的新相互关系大部分能够从已知的数据库或者近期文献中的新结果获得证实。
曾坚阳研究组进一步同清华大学医学院的陈立功实验室进行合作，对该方法预测的且未被之前研究工作所报道的药物-靶标相互作用关系进行实验验证。实验发现，该方法预测的存在于胺丁羟磷酸盐（Alendronate），替米沙坦 （Telmisartan）和氯磺丙脲 （Chlorpropamide）这三种药以及PTGS1和PTGS2这两种标靶基因之间的作用关系在实验中确实显现了相互作用现象。对这些药物对靶标的下游基因表达的影响的进一步分析以及它们对炎症因子表达的影响表明上述几种药也可能具有抗炎症的功能。这一发现对这三个药物的重新定位及后续相关研究具有重要的意义。
该项工作的合作者还有美国伊利诺伊大学香槟分校彭健教授研究组。该论文的共同第一作者为交叉信息研究院计算机科学实验班（姚班）2012级本科生罗宇男（目前在美国伊利诺伊大学香槟分校攻读博士学位）、药学院博士生赵心彬以及药学院2012级本科生周镜天（目前在美国加州大学圣地亚哥分校攻读博士学位）。论文通讯作者为曾坚阳教授、陈立功教授和彭健教授。研究工作得到国家自然科学基金、中组部青年千人计划和清华大学结构生物学高精尖创新中心的经费支持。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-017-00680-8
电机系张贵新教授课题组研制激光远程清除仪成功消除1000千伏特高压线路隐患
日前，清华大学电机系张贵新教授课题组成员在湖州与湖州供电公司工作人员使用激光远程异物清除仪消除1000千伏特高压线路隐患，并成功清除导线异物，这在国内1000千伏输电线路上实施尚属首例。该激光远程异物清除仪系清华大学电机系张贵新教授课题组与浙江省电力公司联合研制。
课题组成员瞄准激光。
据介绍，大风天气可能发生输电线路塑料膜、遮阳膜、渔网等异物缠绕、悬挂在输电线路导线上，从而导致线路绝缘性能大大降低，容易引发输电线路短路，造成输电线路停电。
激光远程异物清除仪采用激光器作为基础，采用便携式设计，输出激光经透镜准直聚焦后对线路上塑料膜、遮阳膜、渔网等异物进行照射，利用激光的热效应除去异物。操作简单便捷，在达到清除输电线路异物的目的的同时，对电网设备毫无损伤。该套设备的最大有效作业距离可达到200米，可实现远程、非接触式作业，具有安全、快速、可在线路带电情况下作业的特点，适用于清除风筝、无纺布、条幅等架空输电线路非金属漂浮性异物。激光远程异物具备自动切割功能和安全自锁功能。激光远程异物清除仪研制成功后，根据使用距离和处理异物类型的不同将其分成了3个系列，适合使用在不同的应用场景和不同的异物种类。
张贵新教授课题组一直致力于激光应用方面的研究，自2008年开始研究激光在电网领域的应用和发展，至今有近十年的时间，并成功研制出世界第一台半导体激光融冰装置、光纤激光 58 32962 58 19148 0 0 2183 0 0:00:15 0:00:08 0:00:07 4448冰装置和激光除电网异物仪器，积累了大量的技术储备和研发经验，同时也培育了一批专业的人才队伍。这次和浙江省电力公司合作成功研制激光远程异物清除仪，课题组充分发挥了自身在技术研发方面的优势，迅速将过去的技术经验积累工程化、实用化、产品化，为特高压输电线路安全稳定运行增加了又一安全利器。
相较于传统的停电人工作业，该设备使得异物在1000千伏特高压输电线路带电情况下就能消除。目前特高压1000千伏输电线路单回线路输送负荷为500万千瓦，采用这项技术每次可节省线路停电3.5小时，减少停电1750万千瓦时，相当于减少停电损失875万元。该项技术的成功应用不仅保障了输电线路安全稳定运行，还提高了我国特高压输电线路运行检修的水平，提升了隐患清除工作效率，降低了高空作业的安全风险。
编辑 | 蕾蕾