临床最新进展：辉瑞公司公布针对遗传性肌肉萎缩病基因疗法1b期临床试验结果
辉瑞公司今天宣布了有关PF-06939926的最新1b期临床数据，该基因正在研究中以治疗杜兴氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法。来自9个6至12岁（平均年龄：8岁）的DMD动态男孩的初步数据表明，PF-06939926的静脉内给药在输注期间耐受性良好，即使考虑到本质上更严重的那些不良事件因素，其疗效和安全性也令人鼓舞。
该治疗在输注后12个月内在多个功效相关终点上提供了持久且统计学上显着的改善，包括持续的微量肌营养不良蛋白表达水平和North Star Ambulatory Assessment（NSAA）评定量表的改善，这是一项经过验证的评估肌肉功能的方法。记录了三个严重的不良事件（SAE），其中两个反映了可能的补体激活。尽管这两个SAE本质上很严重，但所有这三个事件在2周内已完全解决，这鼓励人们进行密切监视和早期干预有助于减轻补体激活的影响。
这组新的数据包括12个月的安全性，抗肌营养不良蛋白的表达以及另外3个男孩的探索性功能终点的最新结果，今天在美国基因与细胞疗法学会（ASGCT）的年度网络口头会议上首次进行了介绍。鼓励人们进行密切监测和早期干预有助于减轻补体激活的影响。
DMD是一种毁灭性的，威胁生命的X连锁疾病，它是由编码肌营养不良蛋白的基因突变引起的，肌营养不良蛋白是适当的肌肉膜稳定性和功能所必需的。表现出肌肉变性的患者随着年龄的增长而逐渐恶化，以至于在他们十几岁的时候就需要轮椅帮助，而且不幸的是，通常在二十多岁时就死于疾病。据估计，在美国，约有10,000-12,000个人患有DMD。
辉瑞罕见病研究组首席科学官Seng Cheng博生表示：“基于令人鼓舞的初步疗效数据和来自1b期研究的安全可控事件，我们认为这样的疗法可能对患有Duchenne肌营养不良症的男孩具有潜在的突破性意义，这种疾病是毁灭性疾病，仍然需要大量的医学治疗。我们正在尽快推进3期计划，并计划在2020年下半年在监管部门批准后开始对患者进行给药。我们的计划有可能成为第一个使用商业化规模生产的DMD基因疗法3期临床试验，如果计划成功，那么这种生产能力有望帮助我们在监管部门批准后迅速将这种药物交付给患者。”
在ASGCT网络会议上提交的数据包括对9名6至12岁（平均年龄：8岁）DMD动态男孩的研究结果。这9例患者中有3例按1x10 14基因载体拷贝/公斤（vg / kg）（被认为是低剂量）接受了PF-06939926的一次性静脉输注，另外6例接受了3x10 14基因载体拷贝/公斤（被认为是高剂量）。
初步安全结果
1b期研究的主要终点是评估在治疗后12个月内对患有杜氏肌营养不良症的门诊男孩进行这项研究性基因治疗的安全性和耐受性。根据迄今为止的数据，怀疑与PF-06939926相关的最常见不良事件（AE）（发生在40％以上的患者中）是呕吐，恶心，食欲下降和发热。没有证据表明该方案定义的每日糖皮质激素方案具有临床相关的抗肌营养不良蛋白反应或肝功能障碍。
在这9例患者中，在给药后的前14天报告了3例严重不良事件（SAE），比辉瑞以前的更新多出了1次SAE。重要的是，这些SAE中的每一个都已得到完全解决，在最后一次门诊时，所有患者都状况良好。第一个SAE涉及持续呕吐导致脱水，这需要使用IV止吐药和补液。第二种SAE涉及具有非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）样补体激活的急性肾损伤，需要进行血液透析和依库丽单抗治疗。根据研究过程中的安全性观察，最新的SAE涉及血小板减少症和aHUS样补体激活，需要血小板输注和eculizumab单抗治疗。
次要和探索性终点的结果
临床研究的第二个终点包括通过液相色谱质谱法（LCMS）测量微型肌营养不良蛋白的浓度以及通过免疫荧光法测定肌纤维内的分布。
肌营养不良蛋白浓度
在健康的或“正常”的肌肉或没有已知疾病的肌肉中，肌营养不良蛋白的浓度在样本和个体之间差异很大，目前尚无用于定义“正常”水平的行业标准。历史上，肌营养不良蛋白的浓度是通过Western Blot测定的。但是，由于该方法的局限性，辉瑞利用其在免疫亲和质谱蛋白质定量方面的内部专业知识，开发了一种专有的测定方法来测定具有宽动态范围和低变异性的肌营养不良蛋白浓度。这种新颖的LCMS检测方法富含抗肽抗体。
使用该LCMS测定法，建立了肌营养不良蛋白的“正常”浓度，以与患者的次要终点结果进行比较。这些“正常”参考水平是基于从60个儿科样本中收集的骨骼肌活检样本中得出的。在1b期试验中，低剂量队列中3例患者的二头肌开放肌肉活检显示了新结果，显示12个月时正常肌营养不良蛋白的平均百分比为24.0％。对于可获得12个月数据的大剂量队列中的3例患者，在12个月时正常肌营养不良蛋白的平均百分比为51.6％。基线和治疗后措施之间的比较很显着（2个月时p <0.005 [N = 9]，12个月时p <0.05 [N = 6]）。在2个月时观察到的肌营养不良蛋白水平的升高通常持续12个月。
肌营养不良蛋白分布
使用更新的数字平台在两个剂量水平的二头肌开放性肌肉活检中获得的新结果以及使用新的定量成像算法进行的分析显示，肌营养不良蛋白免疫荧光测定为表达肌营养不良蛋白的肌肉纤维的比例。
在低剂量组的3例患者中，平均阳性纤维百分比在2个月时为28.5％，在12个月时为21.2％。
在高剂量组的6名患者中，在2个月时平均阳性纤维百分比为48.4％。对于可获得12个月数据的高剂量队列中的3例患者，在12个月时平均阳性纤维百分比为50.6％。
功能评估
由于计划的患者人数少并且在开放标签研究中有偏见的风险，因此在这项研究中功能评估被认为是探索性的。但是，对至少随访了1年的6名患者可获得北极星动态评估（NSAA）的初步结果，其中3名接受低剂量PF-06939926，而3名接受高剂量。虽然基线自然史NSAA得分是可变的，但6岁以上DMD患者的得分通常稳定或下降，其进展速度与基线年龄和功能有关。英国的自然历史数据库已经报告了这种模式（Muntoni等人，PLoS ONE，2019）。辉瑞1b期研究的患者显示，一年后基线NSAA评分的功能明显改善，p ＝ 0.003。
使用MRI进行的第二次探索性分析显示，在治疗后12个月，接受高剂量治疗的男孩的大腿脂肪含量减少了。患有DMD的男孩通常表现出渐进性的收缩或肌肉萎缩，并被脂肪和纤维化组织替代。在这项研究中，与外部安慰剂组相比，高剂量治疗组的男孩脂肪含量降低了，这表明基因治疗可能改善了这些男孩的肌纤维健康和质量。在低剂量组中未观察到脂肪含量降低。
Seng Cheng博生补充道：“总的来说，我们相信这些数据支持以下观点，即以3x10 14基因载体拷贝/公斤的剂量施用PF-06939926可以导致潜在的治疗水平的小肌营养不良蛋白的表达，这可能在DMD患者中转化为可测量的肌肉功能和健康状况的改善。我们也要衷心感谢所有的患者，他们的家人，研究人员，研究人员，其他临床医生和倡导组织，感谢他们的热情，专业知识和参与，以帮助推进针对杜氏肌营养不良症社区的临床研究和护理。”
关于PF-06939926
PF-06939926是一种研究性重组腺相关病毒载体（AAV9），在人肌肉特异性启动子的控制下携带着缩短版本的人肌营养不良蛋白基因（微型肌营养不良蛋白）。选择AAV9衣壳作为递送载体，因为它具有靶向肌肉组织的潜力。辉瑞于2018年启动了PF-06939926单次静脉输注的1b期多中心，开放标签，非随机，递增剂量研究。该研究的目的是评估这种研究性基因疗法的安全性和耐受性。临床研究的其他目标包括肌营养不良蛋白表达和分布的测量，以及肌肉力量，质量和功能的评估。
关于杜兴肌营养不良症
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种严重的遗传性疾病，其特征是进行性肌肉变性和无力。症状通常在3至5岁的儿童早期出现。这种疾病主要影响男孩。肌肉无力可以早在3岁开始，首先影响臀部，骨盆区域，大腿和肩膀的肌肉，然后影响手臂，腿和躯干的骨骼（自愿）肌肉。到十几岁时，患者通常会失去行走能力，心脏和呼吸肌也受到影响，最终导致过早死亡。DMD是全世界最常见的肌肉营养不良形式，每3500至5000例活产男婴中就有1例发病。
关于辉瑞
辉瑞致力于运用科学以及我们的全球资源来改善每个生命阶段的健康状况。在药品的探索、开发和生产过程中，致力于设定品质、安全和价值标准。辉瑞多样化的全球保健产品包括生物药品、小分子药品和疫苗，以及许多世界驰名的健康药物。每天，世界各地的辉瑞员工致力于推进健康，以及能够应对这个时代最为棘手的疾病的预防和治疗方案。辉瑞还与世界各地的医疗卫生专业人士、政府和社区合作，支持世界各地的人们能够获得更为可靠和可承付的医疗卫生服务。这与辉瑞作为一家生物制药公司的责任是一致的。160多年来，辉瑞一直努力为人们提供更好、更优质的服务。辉瑞的目标是“为患者带来改变其生活的突破创新”。
参考出处：
https://www.reuters.com/article/us-pfizer-dmd-idUSKBN22R1TO
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