FDA 与业界对 ICH Q12 中基于性能的已建立的条件表示欢迎

制药行业人员对于在国际协调理事会（ICH）关于批准后变更的 Q12 指南中列入基于性能（performance-based ）的已建立的条件（established conditions，EC）表示支持。这种方法使制造商在对已获批产品做生命周期生产变更时有更大灵活性，而无需事先获批监管机构的批准。

美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）药品质量政策办公室主任 Ashley Boam 作为 ICH Q12 的报告员于 2 月 13 日在过程分析技术国际论坛和展览会（IFPAC）主办的会议上讨论了最近发布的 ICH Q12 指南草案的一些关键元素。在她的讲话中，她认为指南的两个元素对制造商管理和向监管机构报告批准后变更尤为有用：新的基于性能的 EC 以及作为管理生命周期改进的中央知识库的产品生命周期管理文件。

在会上，制药商讨论了基于性能的 EC 理论上如何在管理批准后变更方面发挥作用。Boam 表示，ICH Q12 是一份“极为重要的”指南，因为其引入了一个统一的基于风险的分类系统来管理 ICH 框架下的批准后变更，并提供了区分 EC 和监管提交中支持信息的澄清，鼓励新产品和已上市药品的持续改进。

礼来公司的 Kevin Seibert 承认 ICH Q12 的益处，但他表示，制药商将不得不做更多前期工作，以预测他们将最终必须在产品生命周期内改进产品质量的变更。“EC 的概念是重要事项之一，并且意味着将需要对我们希望在产品生命周期中发生的潜在变化采取积极主动的立场。这在提交申报资料时需要留意。”

指南草案指出，该指南建立在实现 Q8 药品研发指南和 Q10 药品质量体系指南中描述的监管灵活性的努力之上。指南草案本应于 2017 年 5 月在蒙特利尔会议上发布，但由于等待欧盟委员会的法律审查，因此被搁置进行磋商。草案发布后，法律问题仍未得到解决。欧盟委员会担心，“指南中提出的 EC 的概念与委员会的变更法规不一致。”ICH 指南指出，当审查变更法规的法律框架时，“将考虑”EC 的概念。

Boam 表示，今年 ICH 专家工作组将审查对指南草案的评议。FDA Q12 指南草案文件仍处于 FDA 审查过程中。指南草案已在巴西、欧盟、韩国和日本发布以供评议。还将在加拿大和瑞士征求意见。专家工作组下一次面对面会议的日期尚未确定。指南计划于 2019 年采纳。

基于性能的方法

Boam 强调，EC 部分是文件的核心，因为它明确了解并接受一些生产变更不被认为是重大的，因此不需要提交需事先批准的补充申请。她表示，提交材料中的 EC，要么是隐含的要么是明确的；隐含的 EC 是上市许可持有人（MAH）没有具体提出的要素，但是这些要素来源于与批准后变更相关的地区法规和指南。明确的 EC 是由 MAH 具体确认并提出的要素，这些要素与所提议的报告类别一起作为监管提交的一部分。

Boam 表示，EC 的数量会有所不同，并且是基于多种因素的，包括生产和工艺理解、公司的研发方式以及产品质量的潜在风险。 在确定了 EC 之后，MAH 提出批准后变更的报告类别，并可以遵循现有的地区法规或提出替代报告类别。

制造商可以使用三种方法之一来确定 EC：基于参数的方法，其中产品研发提供了对质量属性输入和结果之间关系的有限理解，并将包括大量输入信息；侧重于输入和输入参数的增强型方法；或侧重于操作输出控制的基于性能的方法。Boam 表示，“我们认为 Q12 真正的收益和潜在收益是基于性能的方法。这个概念并不是关注单元操作的参数或参数子集，如果你对单元操作有足够的理解，你可以确定单元操作的输出，而不是监控参数。”

默沙东 CMC 政策全球负责人 Christine Moore 表示，为了使用基于性能的系统，制药商必须很好地了解他们的工艺。她认为这与基于参数的方法是没有可比性的，因为所评估的系统是不同的。“总的来说，基于参数的方法着眼于需要进入工艺的工艺参数，而基于性能的方法侧重于工艺输出。 当采用传统方法时，有许多需要事先批准的参数。参数是固定的，范围很窄。 在基于性能的方法中，需要以不同的方式看待参数。在传统方法下，EC 包括诸如搅拌速度和搅拌时间等。而在基于性能的方法下，没有这些内容，相反 EC 变成了对混合均匀性的在线监测。不是查看输入，而是查看输出。”

Biogen 公司全球 CMC 副总裁 Shannon Holmes 表示，基于性能的方法是一个可喜的变化，将帮助制药商更轻松地实现生命周期改进。目前的情形阻止了制药商投资持续改进已获批的产品。Holmes 表示，Biogen 在 100 多个国家销售单克隆抗体。公司希望变更使用不同类型的过滤系统，并在 2011 年请求对该变更的批准。一些国家没有回应这一请求，所以公司不得不使用旧设备来避免在这些市场“缺货”，而不是使用更好的升级设备。

如果允许 Biogen 使用基于性能的方法，公司将设定生产工艺输出（即细胞系的健康和生存力）的 EC，而不是输入（即设备）的 EC，并且无需对变更请求事先批准。她表示，在传统方法下“我们将提交我们的设备和细胞培养基。在性能方法中，我们这些输入都不是 EC。所以对这种对于变更输出的灵活性点赞。”Holmes 表示，“我们认为基于性能的方法或者甚至是混合方法将帮助我们做变更，而不必在全球范围内递交变更。”这会在产品生命周期中提高产品质量。Biogen 有一个小团队正在研究进一步探索批准后变更的性能方法。

ICH 指南草案建议，在应用来自“数据丰富的环境”中的知识时，可以使用基于性能的方法。

新沟通工具

Boam 表示，指南草案还建立了一个新工具来管理已上市产品的生命周期变更，称为生命周期管理文件。她认为这对于企业内部沟通和向监管机构传达信息都是“非常好的沟通工具”。该文件可以在一个地方获得关于产品批准后变更的所有相关信息。该文件是以下信息的中央知识库：EC，对已批准的 EC 做变更的报告类别和批准后变更管理方案，以及批准后 CMC 承诺。该文件还提供了产品控制策略的高层次总结，以阐明并强调应将控制策略的哪些元素视为 EC。该文件“促进并鼓励对生命周期管理采用更具策略性的方法。”

Boam 表示，“希望通过这份文件，制药商能够更主动地管理变更”，并指出，该文件将与上市许可申请以及生产补充一起提交。该文件应不断更新以反映新的生产变更。应将该信息放在何处取决于 ICH 地区监管机构。

改变文化

Moore 表示，ICH Q12 诞生的必要性在于帮助行业和监管机构处理越来越多的补充申请，她认为补充申请“是不可持续”的问题。她表示，巴西面临着补充申请积压的“巨大问题”，FDA 在五年前面临 GDUFA 颁布之前也有类似的问题。

为了更好地管理已上市产品的生命周期改进，还有必要将 QbD 替换为其它手段。“QbD 引入了生命周期风险管理的概念，但这并没有给我们提供我们所需的灵活性，只有设计空间是不够的。这是我们在 2014 年撰写概念文件时的情况。”

Moore表示，但是在可见的全面采用 ICH Q12 之前，可能还需要一段时间，对于想要做出生命周期改进的制药商，这种灵活性是可以实现的。全面采用意味着监管机构将不得不稍微改变他们的想法。她引用了 ICH Q12 前任报告员 Moheb Nasr 的观点。Nasr 表示，为了使 ICH Q12 成为现实，“我们确实需要改变我们的审评人员的文化，这并不容易，这与风险承受度有关。”Moore 表示 , 改变这种文化“并非易事”。她表示，最终目的和愿景是协调世界范围内的上市后原则，而不仅仅是 ICH 地区。但她仍然乐观地认为 , 完全协调终将实现。“一些人正在观望并表示这是行不通的。我完全不同意这一点，我们不应该为了完美而牺牲进步。ICH Q12 是向前迈进的一步 , 需要时间来实施。我不认为这会在我的职业生涯中发生，但我确实认为这将在我有生之年发生。”

EC 相关往期资讯
【FDA-PQRI会议上报告的 ICH Q12 进展更新 2017/03/26】
【阐明EC能否重构企业上市后变更之路 2016/01/25】
【关于批准后变更的监管，FDA定义了“已建立的条件” 2015/07/02】

（后两篇文章请点击文末“阅读原文”链接，登录识林阅览）

整理：识林-椒

参考资料

• FDA And Industry Officials Tout Benefits Of Performance-Based Established Conditions In ICH Q12 - Pink Sheet

识林^®www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。

法规指南依据及更多专家解读，成为识林企业会员，享阅完整版识林^®知识库 www.shilinx.com 。

长按二维码识别关注识林^®微信公众号