【前沿】 《自然》子刊发布阿尔茨海默氏症重要发现

阿尔茨海默病（AD）又称为原发性老年痴呆症，是一种起病隐匿的与年龄相关的、以进行性认知障碍以及记忆力减退为特点的中枢神经退行性病变。由于起病隐匿，仅仅当老年人出现记忆障碍、痴呆、失用、失认等比较明显的临床症状时，才会被家人所发现，多见于70岁以上老年人。

阿尔兹海默症（AD）典型的症状包括记忆减弱、认知障碍、语言衰退。随着病情的发展，患者的大脑会出现神经细胞死亡，且医学上目前还没有减缓、逆转大脑萎缩的方法。

为了找到对策，我们需要对阿尔兹海默症的致病机理深入挖掘，找到大脑细胞衰亡的分子机制。近期，一篇在线发表在《自然神经科学》《Nature Neuroscience》上的学术文章揭示了AD患者大脑细胞死亡的新通路。

Salvatore Oddo教授

来自于亚利桑那州立大学-Banner Health的神经学家Salvatore Oddo和来自于Translational Genomics研究所（TGen）、加州大学的团队完成了这一研究。他们首次证明，一种新的程序性死亡——necroptosis（坏死性凋亡）会导致神经细胞死亡，从而造成阿尔兹海默症的病情恶化、认知能力下降、大脑组织萎缩。

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何为Necroptosis？

Necroptosis是指由一系列蛋白引发的细胞由内而外的坏死过程。已有研究表明，necroptosis与多发性硬化症 ( MS )、肌萎缩侧索硬化症（ALS）有关。现在，科学家们第一次证实，它同样也参与阿尔兹海默症。

“我们已经明确知道，AD患者的大脑神经元会死亡。相比于正常人，他们的大脑体积小、重量轻。虽然大脑萎缩的病症已经发现了100多年，但是迄今为止，这一死亡机制却一直未被解析透彻。” Oddo表示道。

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Necroptosis如何引发大脑细胞坏死？

Necroptosis最初是由炎症引发的。3个关键蛋白——RIPK1、RIPK3和MLKL促成了坏死性凋亡的开始。过去的研究已经表明，RIPK1和RIPK3蛋白会形成一个丝状复合体——“necrosome”。

现在，Oddo团队发现，Necrosome的形成会启动细胞坏死。它会激活MLKL蛋白，从而进一步影响细胞的线粒体，最终导致细胞死亡。

TGen副教授Winnie Liang表示，MLKL在细胞坏死性凋亡过程中发挥着“承上启下”的关键作用。

首先在研究中，研究人员首先对12个死亡的AD患者脑组织和11个非AD患者的脑组织进行了检查，他们发现，三个与程序性坏死有关的关键蛋白——RIPK1、RIPK3和MLKL都存在于AD患者脑内，而且RIPK1和MLKL水平明显比健康人要高得多。

值得注意的是，超过一半的MLKL存在于神经元中，还有1/3出现在小胶质细胞中，而MLKL蛋白水平的升高一直被认为是细胞膜损坏和细胞死亡的标志。为了巩固他们的发现，研究人员扩大了样本量，对97名AD和98名非AD死亡的患者进行了检测，同样发现了这些现象。

在接下来的研究中，研究人员发现，在程序性坏死启动的过程中，RIPK1会与PIPK3结合，这一结合会进一步激活MLKL，这与过去已经证实的启动过程是一致的。

那么在AD的种种症状中，还有哪些与程序性坏死有关呢？首先就是大脑的重量，研究人员发现，三个关键蛋白中RIPK1的量与AD患者大脑重量呈负相关，而非AD患者的大脑重量则不受影响。

                                               大脑重量与 RIPK1 呈负相关

另外，利用免疫共沉淀的方法，研究人员证实了一半左右的RIPK1和MLKL都会参与Tau蛋白的病理变化，而它们与β-淀粉样蛋白斑块的形成却没有关系。

研究人员还评估了被检测者们的 Braak 分级，Braak 分级是德国的解剖学家 Heiko Braak 在 1991 年提出的，依据 Tau 蛋白组成的神经纤维缠结的数量和位置将其分为 6 个发展阶段。从 1 期至 6 期，大脑中神经纤维缠结逐渐增多、扩散，患者的病症也越来越严重 [7]。他们发现，对于 AD 患者来说，RIPK1 和 MLKL 的水平与 Braak 分级呈正相关关系，也就是说，这两个蛋白的水平越高，患者的症状就越严重。

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Necroptosis影响患者认知能力

为了评估坏死蛋白水平与认知健康之间的关系，研究团队对已发生necroptosis的AD患者采用简易精神状态检查表（MMSE）进行认知障碍评估。结果显示，RIPK1和MLKL蛋白高表达与MMSE分值降低有很大的关联性。

所以，necroptosis与阿尔兹海默症之间的关联，主要表现为细胞死亡和认知障碍。

如何减缓这些恶性循环？研究团队以AD小鼠为模型证实，通过阻断RIPK1能够抑制necroptosis通路，从而减缓神经细胞死亡。更重要的是，necroptosis通路被抑制的小鼠表现出更好的认知能力。

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AD治疗的新方向、希望

这项研究为阿尔兹海默症研究打开了一扇新的窗口，为治疗大脑细胞消亡提供新的希望。

Oddo强调，RIPK1、RIPK3和MLKL蛋白是很多药物的潜在靶点。虽然阿尔兹海默症的致病因素有很多，但是对致病机理的一步步挖掘有助于我们找到对策，有望在病症出现、神经衰亡之前就进行防治。

引发老年痴呆的致病因素可能并不单一，但是已有的研究都表明，最终的后果都是神经元死亡。如果我们能够阻止这一过程，那么将有望控制病情发展。

来源：斯坦姆中国

编辑：格格

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