重磅药的上市曲折背后，是多少时间和金钱的博弈？
《我不是药神》一片激起千层浪，天价药背后的无奈，让观影们泪洒屏前。上映几天后，从“无良药企”一边倒的声音中，也开始听到为药企发声的反向声音，那么在这一串价格的背后，又到底蕴藏了多少生命、金钱、和时间的博弈呢？
1
格列宁的痛
电影中的格列宁的原型是诺华的格列卫（伊马替尼），用于治疗慢性粒细胞性白血病（chronicmyelogenous leukemia，CML）。白血病即是血癌，作为癌症的一种，让人恐惧。
在没有格列卫之前，传统的治疗方式就是骨髓移植，验血匹配这惯用的电视剧桥段，让大家也了解到了这种治疗方式的风险性。若不能进行骨髓移植，似乎命运就被做了宣判，让人无助又无奈。
1988年，一位癌症研究专家Brian Druker教授到俄勒冈健康与科学大学建立自己的实验室，瑞士Ciba-Geigy制药公司的科学家Nicholas Lydon博士上门拜访Brian Druker教授，希望能合作研发有针对性的抗癌药物。Brian Druker教授觉得CML的分子机制已经被分析的比较清晰，且导致CML的BCR-AbI蛋白是因为基因异常融合导致的，不会影响到人正常的细胞，因此对其进行开发的药物，也不会对正常细胞产生伤害，所以针对CML进行研究，或许是最有机会的突破口。
一拍即合后，Brian Druke和Nicholas Lydon便开始以BCR-AbI蛋白作为靶点进行试验。他们首先建立了一个小分子库，多次测试后，筛选出一个编号为ST1571的化合物，对CML产生的异常粒细胞有明显的消灭效果。
这是一个大的跨越，但依然不能说是成功，因为有很多抗癌药物在小鼠等动物身上有明显的效果，在人身上却毫无用处，格列卫却是个相反的例子。在动物身上，科学家们看到了各种的不良副作用，最严重的在狗狗身上，肝脏严重的不良反应快要杀死了所有参与该项试验的狗狗。
科学家们觉得快要前功尽弃的时候，在猴子身上竟然成功了，这样让一直在挫败中的科学家们看到了一丝希望。
后来，Nicholas Lydon博士受雇的Ciba-Geigy公司和Sandoz公司合并，组成了新的公司，就是如今我们所熟知的医药巨头，瑞士诺华（Novartis），也是电影中那个被称为无良商家的“瑞士诺瓦公司”。Nicholas Lydon博士在这场“大换届”中离开来了公司，而这个全新的公司，对这样一个不知道前景的项目似乎并不感冒。只能由Brian Druker出面，不断的去跟诺华的高层交涉，格列卫终获得机会进入临床阶段。
万事开头难，在一阵波澜险阻后，Brian Druker团队在对格列宁的一期临床试验中，得到了出乎意料的临床结果，所有的实验者都得到了百分百的响应，一时间好消息也传遍了白血病人的病友圈，在生命面前，大家都选择放手一试，临床申请书堆积在诺华高层的面前，也让诺华重视起来，后面随着二期、三期临床的推进，终于在2001年5月获得了FDA的上市批件。
这前前后后也已经过去了13年，若再放远来看，从发现格列卫的作用靶点“费城染色体”开始算起，也已跨越了约半个世纪。
在格列卫诞生前，只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在确诊后活过5年。格列卫将这一数字从30%提高到了89%，且在5年后，依旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解，且死亡者的死亡原因大多与其所患癌症无关，只有1%左右的病人是死于白血病的恶化。
耗费数十载诞生的格列卫，将这种恶性癌症变成了一种靠服药可以控制的慢性病，对人类的贡献不可否认，相应的团队也拿到了应有的荣誉，在2009年Brian Druke和Nicholas Lydon获得了“拉斯克奖”，这个在美国最具声望的生物医学奖项。
在获得荣誉的同时，利润的驱动也是明显的，在专利期到期的前四年（2011~2015年），格列卫进行最后的冲刺，保持了4年46亿/每年的销售额，2016年因为专利期全面到期，仿制药上市的冲击，让格列卫一年的销量下降28.66%，第二年再降41.53%。
般专利期到期后的1~2年，会出现断崖式的下滑，两个原因。一个是因为仿制药的上市，冲击销售；二来，原研药企也会进行一定程度的降价，为的是更仿制药们竞争，再拿下一定的市场份额，以价换量，但这一般是在欧美等发达地区，国内并不其然，这个之后再说。
诺华的看家产品并不止格列卫一个，有这些重磅药的业绩支持，诺华将每年公司总营收的18%左右拿出来作为新药的研发，看看下列各年诺华的研发开支，每年80~90亿的研发开支，基本与公司的净利润持平，有时还略高于公司的净利润。
那么，世界上又有多少个格列卫呢？换言之，需要多长的过程换来一颗神药呢？
2
差点被扼杀的赫赛汀
2008年，美国上映了一部真实改变的传记类故事。
这部叫做《生存证明Living Proof》的电影，还原了一个真实的研发征程。早在1982年，来自MIT的Robert Allan Weinberg和来自孟买的拉克希米·查戎·帕代博士，在老鼠的神经母细胞瘤中分离出了一种致癌基因，命名为neu基因，然而当时科学家们并不知道该拿它怎么办。
后来，德国科学家Axel Ullrich又重新发现了Robert Allan Weinberg的neu基因，但依然没想出改如何运用它。而没有任何商业化价值的研究，对药企来说都是“疯狂的研究”，基因泰克对这个项目并没有关注。Axel Ullrich在1996年的一场学术会上，报告了分离neu基因的故事，台下有位Dennis Joseph Slamon的肿瘤学家，他有一组癌症可以测试活跃性，这一下刚好可以和Axel Ullrich的理论衔接上。然而当时医药界在肿瘤治疗上的惨败，让基因泰克有点望而却步，大笔资金打水漂的事做的太多，只有一点点星光的研发，让公司不愿意再承担一次惨败的风险。
公司的不支持，让科学家们孤军奋战，想尽了办法，拿到了少许的经费，筹建了一个小小的团队，缓慢的推进项目的研发，而这一切或许基因泰克的高管并不所知。后来又加入了免疫学家迈克·谢泼德和基因泰克保罗·卡特的帮助，终于在1990年的完成了人源化Her-2抗体，融合Her-2、Intercept（拦截）、Inhibitor（抑制剂）三个英文单词，起名为Herceptin，就是如今所熟知的赫赛汀。
抗体虽研发出来，后面的临床却依然困难险阻，最开始37名妇女参与了试验，结果因为不理想的效果，只有5个人坚持完成了6个月的试验，这样的结果是无法将临床再进行下去的。奇迹的是，5人中有名叫芭芭拉的患者的效果显著，出院后恢复了正常的生活，媒体就此渲染起一阵风，基因泰克受压再次开启临床研究。
合力后，终于在1998年9月，FDA批准了赫赛汀上市，20年了，赫赛汀依然是治疗乳腺癌的重要用药，而当初在讲座台下起到关键性作用的肿瘤学家Dennis Joseph Slamon博士，为从基因泰克中获得一分钱的利润，也未曾正式加入过任何一家制药公司，而继续开着尼桑破车继续着自己的科学研究。为了纪念Dennis Joseph Slamon博士所作出的贡献，拍摄了这部《Living Proof》，还原一个重磅药漫长又艰辛的研发之路。
3
达菲的出现
还记得今年年初的最冷“立春”来袭吗？各处求之的奥司他韦原研叫做“达菲”，由吉利德科学（GILD.O）和罗氏制药（ROG.SIX）联合研发。这个流感界的神药的诞生，来源于一次“画报事件”。
1992年10月，抗微生物制剂和化疗跨学科会议（ICAAC）在洛杉矶召开。当时刚进入吉利德公司的奥地利科学家诺波特·比朔夫贝格尔也去参加了会议。会议结束后，诺波特·比朔夫贝格尔在海报区晃悠，展板前展示一些尚未公开发表的研究结果，包括抗生素耐受、真菌疾病、HIV治疗新方法等，其中有个澳大利亚公司的海报吸引了他的注意力。这家叫做Biota的生物科技公司，发明了一种化合物，在小老鼠体内已经可以实现抑制流感病毒的复制。这个编号为GG167的研发项目，Biota将其授权给GSK，由GSK做后续研发并商业化。
那个时候，医学界用于对抗病毒的药物只有金刚烷胺和金刚烷乙胺，但这两种药只能应对两类流感病毒中的一类起到作用，且患者服用时伴有严重的副作用反应。随着流感病毒变异速度的加快，每年新的流感病毒并不能被抵抗。海报给予了诺波特·比朔夫贝格尔灵感，找到了流感病毒的突破口。
一般对于感冒的病人来两种给药方式，口服和吸入，GG167的化学结构无法通过胃进入血液，所以口服方式无法采用，只能吸入。但诺波特·比朔夫贝格尔更想研发口服给药的方式，跟吉利德要了个10人的团队，对GG167进行全面的改造，以神经氨酸酶作为化合物的作用靶点，经过600多个化合物的初步筛选，筛减到50个进行动物试验，到1995年底，终于有一个化合物分子符合了所有的条件，这个化合物包含了44个原子，诺波特·比朔夫贝格尔团队将其编码为GS4071。
以为胜利就在眼前，结果还是太天真，GS4071同样面临着无法通过胃吸收进入血液，吸入又成为了唯一的给药方式。诺波特·比朔夫贝格尔团队再次开展实验，原本因为分子中的羧酸部分带有较强的负电荷，故而没有办法通过胃壁，研发团队用乙醇将游离的羧酸封闭，封闭极性末端，进而提升分子的吸收能力，在体内水解后，羧酸重新释放，显示抑制活性，经过多轮的实验终究成就了最后的GS4104。
4
伟哥的契机
有些药是经过时代的磨炼，成就出的产物；有些药则是研发其他药时偶然出现的奇迹。叫奇迹，又叫契机，因为真的是柳暗花明又一村。
早在1991年4月，辉瑞制药有个叫做尼克·特瑞德的研究员，正在与他的团队们在英国肯特海边小镇三维治的研究中心进行心血管治疗药物的研究，当时这个项目已经耗费了10年的研究，但因为最终显示西地那非（5型磷酸二酯酶抑制剂）对循环系统的作用有限、药效弱，副作用的问题，一直未能找到缓解的方式。最终，特瑞德医生及团队决定放弃这个项目的研发。
在对受试者表达感谢也表达歉意后，要求受试者将剩余的药物退回。然而此时，场中鸦片无声，无人愿意作答。在特瑞德医生困惑之时，一位72岁的老人家站起来说，“我们希望继续拥有这种药，虽然对心脏没有帮助，但是对这儿起作用。”
原本沉默的房间突然砰发出阵阵的笑声，所有人用笑声给予了肯定，这让尼克·特瑞德重新思考这件事情，或许他们无意中发现了另一个方向的神药。特瑞德医生跟同僚说，“我们知道西地那非的药理作用是使肌肉松弛，扩张血管，加快血液流动，但这种作用似乎发生在了不该发生的地方。看来西地那非作用的器官不是心脏动脉，而是阴茎海绵体。"
于是，在10年的失败研发后，尼克·特瑞德带领团队重启试验。在3年后，终于得到了让他们欣喜的成果，西地那非对勃起性功能障碍的治疗效果达到78%，远高于其他药物的20%。科学家们发现，服用西地那非也伴随着一些不良反应，比如面部潮红、头晕、头痛、鼻塞等，但时间短暂，无需治疗可自行消失。
总算功夫不负有心人，关上一扇窗的同时又开启了 另一扇窗。这一“无心插柳柳成荫”之举，也开启了全球的ED（Erectile Dysfunction，勃起功能障碍）市场的新征程，前段时间如闹剧般的常山药业（300255.SZ）的故事，始祖其实在这里。
然而专利期过后的原研药，收到仿制药的冲击是明显的。2017财年，美国地区万艾可的销量从2016年的11.81亿降至8.23亿美元，同比减少了30.3%，这骤减的销量，让万艾可在美国本土的销量直接跌破回十亿大关之内。而花旗的分析师预期，万艾可美国本土的销量今年将跌至5亿元，2020年降至1.9亿元。
5
“药神”后的启示录
每个重磅药的身后，都是数十年数位科学家的心血，上面的四个小故事，只是冰山一角，有时候是一代代传承的研究，有时候是踏破铁鞋无觅处后的，柳暗花明又一村。在研发新药上，钱是必不可少的一环，但却不是万能的，有时候机遇和时间更重要，所有人都是在跟生命赛跑。
被称为“无良药鬼”的药企们，比如电影中的诺华，每年拿出18%的研发费用进行新药的研制，这笔开支经常与公司的净利润持平，有时还略高于公司的净利润。你说它赚了那么多钱，总要吐一些出来也好，但最终结果都还是在为民众的健康做出贡献。反观国内的药企，恒瑞老大哥每年拿出8%~13%的营收费用投入到研发中。
恒瑞已经是业界的楷模了，更不用说其他的企业，更不用说靠着一则公告，拿下几个板就减持兑现的公司，这样的公司太多太多了。
谁是“药神”，谁又是“药鬼”，这就像走在黑与白的交界线一样，很难去下定论，要真要扣一个帽子，或许是电影中，并没有详细讲下去的“张教授”的故事。
抓住“活”和“穷”，这两个人性的弱点，卖着不合规的假药，为的只是自己利益的驱动，这样的故事，我们也发生过。
由于早期，药品审评标准溶出度和参比制剂的标准相对宽松，出现了很多“僵尸批文”，特别在2002-2006年期间，形成了仿制药申报的高峰期，一些不规范、水平较低的仿制药也出现在市面上，大大小小的仿制药都在市面上，让不懂医的老百姓无从选择。
这个历史遗留问题始终都是要解决的。2012年“十二五”规划出来，药品一致性评价的概念便被抛了出来，直到2016年3月，国务院发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》文件，正式拉开一致性评价的序幕。
对标海外，美国和日本早已进行了药品再评价。日本历史上共经历过三次药品再评价（1971年至今），成效是显著的：
1）降低了原研的仿制药的价格；
2）提高了仿制药的质量；
3）清除了治疗疗效低劣的仿制药的成效。
日本药企数量也从1975年的1359家缩减至2011年的300家，其中主做仿制药的仅剩下20家左右，大洗牌后，仿制药疗效大幅提高，患者也不会因为药效问题，而选择价格高昂的原研药，优胜劣汰最终受益到患者身上。
中国版的“橘皮书”陆续出台，从2017年12月29日通过的第一批一致性评价，到现在第四批，半年的时间，已经累积通过了24个品种，41个品规。第五批的名单也即将出炉，江苏豪森的“伊马替尼”，这个“格列卫”的仿制药也在电影上映当天，顺利通过了一致性评价。
近来，在外交部例行记者会上，华春莹表示“有关部门就开展中印双边医药贸易合作及促进扩大印度药品进入中国市场等制定了具体措施。在国家知识产权局今年第三次新闻发布会上，办公室主任胡文辉也表示“在专利保护方面，一些国家出台专利的补偿期限制度，延长药物专利的保护期限；但同时也会出台一些限制性的措施，比如说专利的强制许可等，使得这两个制度之间形成制衡。” 市场上也开始有传言说，多家跨国制药公司本周接到了与政府官员就价格问题进行商谈的邀请，看来新的谈判目录，也有望加速推进。
6
小结
医改的大年，加上推动未盈利的生物科技公司的上市，给了你讲故事的机会，为的是看到一个感人的结果。资本们的狂热涌入之时，你是在助长“神”还是“鬼”？
少一点的套路，多一点真诚。就像电影最后所说，事情总是向着好的方向在发展。
【作者简介】
左仙生 | 格隆汇·专栏作者
游走在港股圈的艺术家 专注医药行业
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