新药贵，疫苗老，资金缺，2035年全球消灭肺结核？
2018年3月24日世界防治结核病日，呼和浩特街头，小朋友向路人讲解抗结核知识。视觉中国图
中国每年新耐多药肺结核病人约7万，全球第二，且发现率、纳入治疗率、治疗成功率低，耐药率高。
据世卫组织估计，世界上约四分之一人口患有潜伏性结核：已感染但尚未发病，也不具传染力，但5%-15%将会发病。
当前最紧迫的挑战之一是扩大资金供应。2018年，低收入和中等收入国家资金短缺35亿美元。为加速新疫苗、诊断法和药物的开发，每年需增13亿美元。
南方周末记者 崔慧莹
发自荷兰海牙
责任编辑 何海宁
本文首发于2018年11月1日《南方周末》
在大多数人印象中，肺痨（肺结核）是个已被人类攻克的疾病。而现实是，这种只要呼吸就会传播、全球每天杀死约4300人的结核杆菌，依然是全球致死率最高、至今无法有效预防的传染病。
而在中国，世卫组织（WHO）数据显示，每年新发生耐多药肺结核病人约7万，全球排名第2，且存在发现率、纳入治疗率、治疗成功率低，耐药率高的形势，如果不能有效防控，未来有可能成为中国结核病的主要流行类型。
“我们需要更好的诊断工具，更多的治疗药物以及更有效的疫苗。”2018年10月24日，在荷兰海牙召开的第49届世界肺部健康联盟大会（以下简称大会）上，国际抗结核和肺病联盟科学主任Paula Fujiwara表示，她参加了今年9月联合国在纽约召开的防治结核病问题高级别会议，“全球结核病防治形势正在迎来希望”。
如果在人类与结核病横跨几个世纪的旷日斗争中，2018年值得被载入史册，那联大会议上通过的《关于防治结核病问题的政治宣言》显然是浓墨重彩的一笔。该宣言得到了各国国家元首的认可，旨在加强行动和投资，以实现终结结核病的目标。
然而雄心壮志能否照进现实？在海牙会场，多位业内专家均向南方周末记者表示不乐观，有这样几句话被反复提到：“研发一款新药可能需要十几年，但结核病菌很快就耐药（指产生抗药性）了”“只有在极其幸运，取得科研突破的情况下才可能实现”。
“从宣言到现实有很长一段路要走，如果不强调责任，不持续推动，我们永远也不可能实现目标。没有钱，人们依然可以约会、喝酒，但不会有疫苗。”“全球遏制结核病伙伴关系”执行主任Lucica Ditiu说。
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“聪明”的结核病
结核病又称为痨病和“白色瘟疫”，由经常感染肺部的细菌（结核分枝杆菌）引起，在1945年特效药链霉素问世前，这种古老的传染病一直是不治之症。钢琴家肖邦、作家拜伦、郁达夫均死于结核病。
2018年9月18日，WHO最新发布的《2018年全球结核病报告》显示，2017年全球新发结核病患者约1000万，结核病死亡数约为160万（包括30万例艾滋病毒阳性者）。
“将全部的导致人类死亡的疾病按照每年致死人数排个队，结核病也能排进前十，其严重程度是颠覆认知的。”比尔及梅琳达·盖茨基金会结核病项目高级项目官桓世彤告诉南方周末记者，“很多人以为它是鲁迅那个时候的事情，清朝时候的事情，现在已经快没有了。但实际情况恰恰相反，现在这个问题还蛮严重的。”
“结核病这种菌太聪明了。它可以在人体内长期潜伏，假装睡着了。如果我们知道明确的潜伏期，就可以把病人隔离起来观察，比如SARS的接触者。但结核病不行，它可能十年、五十年以后才发病，那你一点办法都没有。”中国肺结核防治领域最权威的专家之一，北京胸科医院副院长李亮告诉南方周末记者。
据WHO估计，世界上约四分之一人口患有潜伏性结核——已感染结核菌，但尚未发病，也不具传染力。但他们中有5%-15%的人将会发病，艾滋病毒携带者、营养不良或糖尿病等免疫系统受损的人患病风险更高。
包括中国在内的一些国家，婴儿出生24小时内就要注射“出生第一针”——卡介苗，以降低儿童结核病的发病率，减少结核性脑膜炎等严重结核病。而普通的结核病患者，坚持服药6个月即有望治愈。
从整体上看，结核病是可防可治的。那为何结核病疫情依然较高？李亮认为治疗及诊断技术落后是重要原因。目前国内仍将发明于100年前的痰涂片显微镜检查与痰培养结果作为金标准，不仅耗时长，敏感性也只有30%-40%。WHO推荐的自动化分子诊断技术准确度更高且速度快，但六百多元一次的检测价格较高，且没有纳入医保，目前仅被国内少数几家医院引进。
“另一方面，药物太老化。”李亮说，常用一线药物中，最年轻的利福平55岁，链霉素则接近80岁高龄了。“近半个世纪没有新药，结核病进化得很快，医生却拿着陈旧的武器。”
更大的困难在于，结核病正在变得越来越“耐药”——传统的一线治疗药物如异烟肼、利福平等对结核病病菌不再有效。专业领域将这种病菌称为耐多药结核病，前文提到的痰涂片检验法需要三个月才能检出，且更加难以治愈，需连续两年每天吃药。
2018年WHO更新耐多药结核病治疗指南，推荐使用贝达喹啉和利奈唑胺等新药，但价格昂贵，又因各国的药品准入政策或家庭经济负担，大量患者尚难获得治疗。
这也意味着，越来越多的人将患上“会传染的癌症”——耐药性结核病。
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昂贵的新药，古老的疫苗
2018年2月24日，在李亮所在的北京胸科医院，第一位中国患者开始免费服用贝达喹啉。
从2012年12月获美国食品药品监督管理局（FDA）加速审批通过，2016年12月获原国家食药监总局批准为新药，再到今年新药引入与保护项目正式在国内16家医院落地，历时六年的推进可谓艰辛。
李亮介绍，目前全球已有63个国家、三万多个病人服用了贝达喹啉，在中国目前只有230多例病人。“在WHO最新的指南里面，已经把它列为了核心治疗药物。”
这是近半个世纪以来，首次有结核病新药进入中国市场。患者急需新药救命，但能提供相应治疗方案的医院却很有限。
南方周末记者采访的多位院长及临床医生均表示，“在一些没有药的医院，有医生会建议患者去买代购药，包括印度仿制药。”
“全国估计有七万耐药病人，现在发现了一万人，仅仅两百多个病人杯水车薪。我们准备在年底扩大到30家医院，明年年底希望扩大到90-100家。如果有100家医院用这个药，病人才真正受益了。”李亮介绍道，同时他也提醒，滥用可能导致耐药，需要寻找动态平衡。
大会期间，一份来自无国界医生组织的研究报告也指出，高昂的药物价格使耐药结核病的患者处于极大劣势。该组织呼吁美国制药巨头强生公司将贝达喹啉的价格降低一半。
“在香港，一片贝达喹啉卖两百多块钱，一疗程6个月吃188片，约合四万元。而网上有‘黑市’代购卖150美元一片，几十万就吃下去了。”李亮说。
即使是对普通的结核病患者来说，漫长的服药过程也给治疗带来了阻碍。
“我们有可以治愈肺结核的药物，但让他们持续吃上6个月的药是很困难的，很多人吃上几周，症状缓解就不再吃药了，但其实他并没有被治好。”Paula说，这是一个重大的难题——患者的治疗依从性不好。
在中国的试点项目中，桓世彤也发现了同样的问题。“我们尝试过定时给患者发短信通知等各种方法，最终发现用电子药盒提醒患者是最有效的。它既能保证患者收到服药提醒时，药品就在伸手可及的地方，方便服药，又能让医生了解患者的服药情况，有针对性地对患者进行健康教育。”
根据WHO的估算，在2000-2016年，全球有5400万结核病患者的生命被挽救，诊断和治疗技术进步是主要原因。
更有可能彻底把结核病送进坟墓的武器是疫苗。在近一个世纪的期盼后，研发于1921年的卡介苗仍是目前唯一可用的疫苗。2018年大会上，一款来自葛兰素史克公司研发的新疫苗M72备受关注，被国际抗结核和肺病联盟誉为“历史重大突破”并寄予厚望。但对于这个在临床实验中，对特定人群中的54%产生效果的疫苗，还不足够令人满意。
“人们通常认为，只要是质量可靠的疫苗，注射后就不会再得病了。但是结核病不行，卡介苗对结核病的保护作用是有限的，它不完美，需要更新，但我们现在还没有比它更好的疫苗。”李亮说。
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“穷病”缺钱
在2018年大会上，“希望”一词被反复提及。联合国召开的结核病高级别会议，被誉为各国政府和所有参与抗击结核病的合作伙伴迈出的“史无前例的一大步”。
这是联大史上第5次以公共卫生为主题的会议，前四次分别是艾滋病、细菌耐药、非传染性慢性病和埃博拉。为配合这场大会，WHO比往年提前近半个月发布了全球报告。
可见的事实，尽管造成了巨大的死亡人数，但结核病大约占全球艾滋研究经费的十分之一，且甚少获得公众的关注或讨论。
WHO表示，当前最紧迫的挑战之一是扩大资金供应。2018年，低收入和中等收入国家中结核病防治领域的投资比实际需求短缺35亿美元。如果不增加资金供应，2020年将扩大到54亿美元。为加速新疫苗、诊断法和药物的开发，每年需要增加13亿美元。
在大会新闻发布会的现场，Ditiu也表示，有众多的明星、模特、社会名流参与了防治艾滋病的宣传，但结核病甚少获得关注。“很显然，结核病患者是一些最脆弱的群体，包括穷人、移民、吸毒者等等。在终结结核病的过程中，没有钱，就什么都没有。”
全球结核病新药研发联盟首席执行官Mel Spigelman告诉南方周末记者，以往他们获得的支持来自美国、英国、荷兰、德国等发达国家，而现在这些地区的结核病负担已经很低，“坦白讲，压力转移到了中国、印度等国家，需要做出更多努力并承担主要角色。”
根据最新报告，印度（27.4%）、中国（8.9%）、印度尼西亚（8.4%）和菲律宾（5.8%）四国的新发患者约占全球结核病负担的50%，且耐多药结核病负担大都出现在3个国家——印度、中国和俄罗斯，这些国家共占到全球病例数的近一半。
Spigelman表示，尽管过去贝达喹啉花了六年多才进入中国，但他看到包括中国在内的高负担国家在改变食品和药物监督管理的规章制度方面取得了相当快的进展。“这是非常积极的，最终受益最大的，也是那些问题最多的国家。我们希望通过政府谈判，推动新药以更合理的价格进入市场。”
李亮提到，前段时间，部分高价抗癌药被纳入医保的消息令人喜悦，“其实结核病的高价新药也应该纳入医保。”在他看来，癌症影响的是患者个体，而结核病危害更甚。“危害的是最亲、最近的人”。
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“中国需要90年”
对于发病率位居世界第二的中国来说，“肺痨”这一古老疾病的阴霾也从未远去。
2018年9月26日，联合国大会结核病防治问题高级别会议召开，世卫组织号召开展“点亮城市的红”活动，当晚广州塔亮“红灯”，滚动播放“终止结核病”。视觉中国图
2014年，WHO提出了颇具雄心的“终止结核病”策略：2035年在2015年的基础上结核病死亡数减少95%，发病数减少90%，2050年彻底消灭结核病。类似的时间表也被陆续制定。联合国的可持续发展目标是2030年终止结核病，中国的行动计划是到2035年，印度则更激进地提出了2025年的目标。
李亮说，按照WHO规划，到2035年要把每10万人发病数降低到10人以下。“中国现在是63/10万人，如果按照当前2%的年递减率，中国要实现这个目标需要90年。就算按照3%计算，也要到2078年实现。按照目前的状况，2035年实现困难很大。”
多位专家提到，在中国西、南部地区，如新疆、云南等地疫情更为严重，除省级和较大地级市的定点医院外，大多数地区的医院无法提供准确有效的诊断和治疗。更严峻的问题是，中国正在面对越发严重的耐多药结核病疫情，防治措施乏力。
“中国在制定新政策和提升患者的治疗依从性等方面做得十分出色，使得中国结核病患者数量大幅下降，但在没有新的疫苗和药物的情况下，要实现2030年终结结核病流行的目标将非常困难。”比尔及梅琳达·盖茨基金会联席主席比尔·盖茨在2018年9月12日《目标守卫者》年度报告发布前的媒体电话会上接受南方周末记者采访时也谈道。
南方周末记者采访时了解到，在一些西方国家如荷兰，确诊了结核病的患者会被强制隔离治疗。“对于确诊了肺结核的患者，尤其是耐药结核病人，我们应该在法律上呼吁隔离传染源，它关系的是全社会的安全。”李亮说。
不过，他同样表示，但现阶段对中国结核病患者进行住院隔离治疗并不现实——88.9万结核病患者的人数实在太多了。“即便有传染性的患者比例仅在30%，且传染性会在一个月左右消失，那也是每年约有30万人需住院一个月，一张床位一年收12个病人，把中国全部三百多家结核病相关医院的床位加起来也远远不够。”
视觉 | 马月
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