瑞德西韦三个临床试验，为何得出两种相反结果？

南方周末记者 马肃平

责任编辑：曹海东

备受关注的抗病毒药瑞德西韦，2020年4月30日迎来被“刷屏”的一天。在不到12个小时里，连续3项临床试验结果相继出炉。

消息首先来自美国国立卫生研究院（NIH）——瑞德西韦的临床试验“数据积极”。白宫顶级传染病专家安东尼·福奇（Anthony S. Fauci）在白宫记者会上称，瑞德西韦在缩短新冠肺炎患者的康复时间方面具有“明确、显著和积极的作用”，它将为新冠肺炎患者带来新的治疗标准。

据《纽约时报》报道，瑞德西韦预计最早于5月5日获得紧急批准。吉利德科学公司CEO丹尼尔·奥戴表示，公司已经准备了五万多个疗程的实验性药物，将在美国监管机构批准其紧急使用后立即发货。瑞德西韦是吉利德科学公司的在研药品。

受此消息影响，截至美股当天交易日收盘，吉利德报83.14美元/股，股价上涨了5.68%。

同样在4月30日凌晨，权威期刊《柳叶刀》在线发布了瑞德西韦在中国的重症患者试验结果。但研究显示，瑞德西韦没有达到研究方案设计的预期疗效。

“虽然本试验的结果没有统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下，在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。”主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬课题组公开表示。

目前，其他国家也正在开展多项瑞德西韦的临床试验。

“从几个研究来看，瑞德西韦在治疗新冠肺炎方面有一些共同趋势：它确实有一些疗效，但不是特效药；没能降低死亡率，但对缩短病程有帮助。”一家外企负责临床试验的人士告诉南方周末记者，如果将来获批进入临床，人类对付新冠病毒的武器库可能会多一件武器。

瑞德西韦3项临床试验结果出炉。 （IC photo/图）

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国外两项研究有“积极数据”

第一项试验结果是来自吉利德公司的官宣。这是一项3期临床试验，治疗住院的重症新冠肺炎患者。研究把患者分为两组，一组以5天作为一个疗程，另一组以10天作为一个疗程。试验结果表明，无论是接受5天还是10天的疗程，临床改善是相似的。

“如有可能使用较短的疗程，我们将在很多方面获益。”吉利德公司解释，患者可以更早出院，医疗资源可以减负，更多的药物可以提供给其他有需要的患者，“在疾病大流行时期，这些至关重要。”

第二项试验结果，由美国国立卫生研究院（NIH）旗下的美国过敏和传染病研究所（NIAID）发表，入组标准为18岁以上、经核酸检测确认的成年新冠患者。这项临床试验从2月开始，设置了随机、双盲、安慰剂对照组。

随机双盲对照试验被公认为是最高证据等级的临床研究，它有很多不确定因素，却是评价潜在药物价值的金标准。

对包含1063名患者的初步数据分析结果表明，接受瑞德西韦治疗的患者康复时间比接受安慰剂治疗的患者快31%。具体而言，瑞德西韦治疗组患者的中位康复时间为11天，而安慰剂治疗组患者为15天。

这也是瑞德西韦这款备受关注的抗病毒药物，首次在含有安慰剂对照组的随机双盲试验中，表现出统计显著疗效。

分析结果还提示，瑞德西韦可能提供生存获益——瑞德西韦组的死亡率为8.0%，安慰剂组为11.6%。但这一数据未达到统计学意义。

安东尼·福奇在前述白宫的新闻发布会上表示，“虽然31%的改善幅度不是很大，但是这是一个重要的概念验证结果。它表示瑞德西韦具有阻断新冠病毒（增殖）的能力。”

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中国研究：无明显益处

4月30日凌晨，权威医学期刊《柳叶刀》公布了这项临床试验的数据。与对照组相比，重症患者在好转时间、病死率或病毒清除时间等方面，都没有表现出显著的改善。

2月6日，武汉10家医院启动了瑞德西韦针对重症患者的临床试验。原本，这项临床试验计划入组重症患者453例，但3月12日后，由于武汉疫情得到控制，研究再未筛选到合格的受试者。在数据安全和监控委员会的建议下，研究者停止了临床试验。最终，该项试验共入组了237例受试者。

这项研究对病例入组时的发病时间有严格要求，第一次用药在起病之后的12天内。曹彬课题组表示，到了研究后期，有人建议他们放开发病时间的限制，但本着科学性优先、兼具可行性的原则，研究者对患者进行了排查分析，发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。

瑞德西韦并未显著降低患者病死率。237例重症患者中，瑞德西韦组患者病死率为13.9%，对照组的病死率为12.8%。在病毒载量这一重要指标上，无论是上呼吸道还是下呼吸道，瑞德西韦和安慰剂都没有差异。

药物副作用方面，瑞德西韦组的不良反应发生率为66%，比安慰剂组的略高2个百分点。试验开始后，共有22名患者因不良事件提前退出，其中瑞德西韦组18人，安慰剂组4人。曹彬课题组表示，这些不良事件可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。

不过，瑞德西韦在治疗疾病症状出现不足10天的患者时，缩短了他们临床改善的时间。这一数据是否有临床意义，需要结合其他临床试验的结果来看。

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三项试验，为何得出相反结果？

NIAID和曹彬负责的，是瑞德西韦仅有的两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。

为何瑞德西韦的三个临床试验，会得出两种相反的结果？“研究终点不同导致了结果的差异，此外，中国的研究设计更严格。”曹彬课题组公开表示，研究终点指标的不同导致两项试验并不具有可比性。

曹彬称，中国试验的疗效评价主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等；美国NIAID的临床试验刚开始时也是类似的主要指标，不过在3月20日改成了康复时间。

爱丁堡大学医学统计学教授、临床研究中心主任约翰·诺里（John Norrie）在《柳叶刀》发表在线文章评论中国临床试验称，“该试验的双盲、安慰剂对照、多中心、随机的研究设计是很好的，进行得也很好。但试验提前结束，缺乏显著的统计学意义，所以无法得出确切的结论。既不能证实瑞德西韦至少能产生一定的临床效果，也无法排除瑞德西韦的有效性。”

曹彬课题组表示，一个新药有效性的确定，需要在不同阶段开展多个临床试验。也就是说，不同的研究团队在相似或相同的情况下进行研究，并得到相似或相同的结果，才能确认瑞德西韦是有效还是无效。“我们的研究结果，对后续或正在开展的临床试验具有重要的参考和借鉴价值。”

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