胡夕春：乳腺癌骨转移双膦酸盐研究新证据之解读

胡夕春

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科

复旦大学上海医学院肿瘤医学系

　　晚期乳腺癌患者中骨转移的发生率为65%～75%，而乳腺癌首发骨转移者约占27%～50%。骨痛、骨损伤及骨相关事件（SREs）是乳腺癌骨转移常见并发症。骨转移不直接威胁患者生命，但伴疼痛的骨转移将严重影响患者生活质量。双膦酸盐可抑制破骨细胞活性、减少骨破坏，预防和治疗SREs。国内外多项指南和共识均将双膦酸盐类药物作为肿瘤骨转移基本用药，用药频率为每3～4周1次。然而，新的数据显示，长期治疗的骨转移患者适当延长双膦酸盐给药间隔至3个月1次，疗效不劣于1个月1次。基于新数据，2015年美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南将双膦酸盐治疗时间间隔给以延长。对此，2014年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南有不完全相同的立场和观点。现将对这些新的研究和中外指南的推荐意见进行解读，以期对临床乳腺癌骨转移的SREs防治工作带来启发和帮助。

　　1、双膦酸盐标准方案的指南推荐意见：

　　目前治疗乳腺癌骨转移的双膦酸盐有第一代的氯膦酸盐、第二代的帕米膦酸盐以及第三代的唑来膦酸。2014年《中国乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》建议，应根据骨转移和骨丢失治疗目的不同而推荐不同双膦酸盐用药时间。对于乳腺癌骨转移患者推荐使用2年，每3～4周给药1次。2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）对乳腺癌骨转移治疗指南进行修订，修订后的指南延用2003版的意见，推荐唑来膦酸或帕米膦酸，给药间隔为每3～4周1次。2014年ESMO《肿瘤患者骨健康临床实践指南》的推荐意见与之类似，推荐每3～4周静脉1次唑来膦酸或帕米膦酸，或每月静脉1次伊班膦酸。

　　2、辩证解读新的研究数据：

　　然而，近年公布的ZOOM研究、OPTIMIZE-2研究和CALGB70604研究等研究数据一致表明，延长双膦酸盐用药间隔的治疗方案不劣于标准治疗，就这3个临床研究的设计，其中存在的问题，进行如下解读分析。

　　1）ZOOM研究：

　　该研究首次对唑来膦酸标准给药1年后的乳腺癌骨转移患者的用药方式进行了比较。该研究共纳入425例有骨转移的Ⅳ期乳腺癌患者，所有患者随机分入唑来膦酸每12周给药组或每4周给药组，研究主要终点为SREs的年发生率（SMR）。结果显示，用药1年后改用唑来膦酸每12周给药和每4周给药方案的疗效相似，SMR分别为0.26（95%可信区间[CI]：0.15～0.37）和0.22（95%CI：0.14～0.29），组间差异为0.04%（95%CI：－0.09～0.17）。同时，患者对两种唑来膦酸治疗方案的耐受性良好，两组肾脏不良事件（＜1%对1%）和下颌骨坏死（ONJ，2%对1%）的发生率无显著差异。但12周间隔组Ⅰ型胶原氨基末端肽（NTX）水平自6个月开始较基线显著升高（P＜0.05），而4周间隔组患者的NTX水平保持稳定。据此，在唑来膦酸治疗的第2年延长给药间隔为每12周1次，疗效仍可维持。对于ZOOM研究的局限性如下：首先，开放标签的研究设计使得随访频率在两组间有差别，这会导致偏倚；第二，研究并未明确受试者的激素受体状态；第三，随访的影像学检查频次不够，易忽视部分SREs，尤其是无症状的病理性骨折；第四，研究仅意大利一国开展，其结果必然受当地疾病管理标准的影响，具有地域差异性。同时在2014年ESMO指南中也特别强调，ZOOM研究样本量偏小，证实"非劣效性"的效力还不充分，况且，NTX在延长给药组表现为显著升高。因此，仅仅依据ZOOM研究结果还不足以改变现行的每4周1次给药策略。此版ESMO指南还特别提到了BISMARK研究。该研究采用骨标志物指导用药的设计，首次对唑来膦酸个体化用药进行了前瞻性探索。结果显示，相比标准用药组，骨标志物指导用药组的患者节省了一半的用药剂量。尽管两组总体SREs发生率相似，但骨标志物指导用药组有更多患者出现≥2次SREs。此外，骨标志物指导用药组在所有时间点的NTX水平均显著升高，而标准治疗组的NTX水平较为稳定。分析显示，相比标准用药组，骨标志物指导用药组总体SREs发生率的风险比（HR）为1.41（95%CI：0.98～2.02。P＝0.12），因此非劣效性的研究结论并未达到。

　　2）OPTIMIZE-2研究：

　　2014年ASCO公布的OPTIMIZE-2研究再次验证了ZOOM研究的结论。该研究共纳入412例既往至少接受9剂双膦酸盐（唑来膦酸或帕米膦酸）静脉治疗的乳腺癌骨转移女性患者，随机分入唑来膦酸每4周1次给药组或每12周1次给药组，持续治疗1年，主要终点也为SREs发生率。结果显示，唑来膦酸每12周间隔给药组的有效性非劣效于每4周间隔给药组。SREs发生率的组间差异为1.2%（95%CI：-7.5%～9.8%，P＝0.724）。两个用药组首次发生SREs的时间（P＝0.792）相似、安全性数据相似、骨标志物指标较基线时的变化也相似。如同ZOOM研究一样，OPTIMIZE-2研究同样存在一定局限，如安慰剂对照组因获益有限而被取消，统计学顾虑与非劣效性边界的确定相关，因此依靠这两个研究去做指南的修订是否全面值得商榷。需要更进一步的临床研究去证实。

　　3）CALGB70604研究：

　　2015年ASCO报告的CALGB70604比较了唑来膦酸标准治疗（每4周1次）与延长给药间隔（每12周1次）治疗癌症骨转移患者的疗效。与前述两项研究不同，CALGB70604研究除乳腺癌患者外，还纳入前列腺癌和多发性骨髓瘤骨转移患者共计1822例。所有患者随机分组接受唑来膦酸每4周1次或每12周1次治疗，持续2年。结果再次证实延长给药间隔不劣于标准治疗。

　　SREs发生率在每12周间隔给药组与每4周间隔给药组间的差异接近于0%（P＝0.79）。首次发生SREs的时间在两组间亦无显著差别（P＝0.601）。按疾病部位分层的SREs、SMR（P＝0.75）、疼痛评分（P＝0.75）、ONJ（P＝0.12）和肾脏不良事件（P＝0.08）发生率等也无差异。但对骨标志物进行的检测结果显示，从随访的第12周至96周，唑来膦酸每4周间隔给药组对C-端肽（CTx）的抑制程度显著低于每12周间隔给药组（P＜0.011），这提示标准治疗相比延长给药对破骨细胞的抑制作用更为明显，尽管未转化为骨相关事件的临床获益。

　　CALGB70604研究设计相比于ZOOM以及OPTIMIZE-2研究而言，克服了两者的一些缺陷，也得出了上述数据。

　　3、基于新证据的指南立场：

　　基于新的研究数据，2015年NCCN乳腺癌指南推荐唑来膦酸每月1次治疗1年后，调整为每3个月1次。2014年ESMO指南的观点却与此不尽相同。ESMO指南明确建议，为了延迟首次SRE发生时间，减少并发症的发生，骨转移一经确诊即应起始包括双膦酸盐在内对SREs进行防治。有关何时停止治疗，ESMO观点与ASCO指南不谋而合，即一旦起始静脉双膦酸盐治疗就要持续。至于双膦酸盐的持续时间，ESMO指南认为，目前还没有明确的标准去衡量患者可以从多长时间的双膦酸盐治疗中获益，并首次提出"非侵袭性骨转移"的概念，强调给予个体化的治疗策略。对于抗肿瘤治疗控制良好的非侵袭性骨转移患者，可以在治疗数年后暂停双膦酸盐，或降低给药频率（如每3个月给药1次）；当骨转移有潜在进展风险，或近期出现SRE，合并或伴有骨吸收标志物升高时，应继续双膦酸盐治疗而不应停药。

　　4、SRE的高危因素：

　　乳腺癌骨转移患者使用双膦酸盐的主要目的是治疗和预防SREs，减少抗肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL），提高骨密度（BMD）。因此对于骨转移灶控制稳定、进展缓慢的患者，可以考虑延长给药间隔；对于骨代谢速度较快、骨破坏较为明显患者，标准给药可能更为有效。

　　在强调个体化治疗的今天，临床上应如何识别SRE高危患者？Brown等利用010研究数据对乳腺癌骨转移发生SRE的潜在高危因素进行分析。结果显示，SRE发生的高危指标包括：年龄＞60岁、疼痛评分＞3分、既往有SRE病史及溶骨性骨转移等；SRE发生高危生化指标有NTX、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）、乳酸脱氢酶（LDH）等。而日本一项回顾性研究显示，只有临床分期和淋巴结转移数目是骨转移乳腺癌发生SRE的独立风险因素。针对非小细胞肺癌患者开展的研究则表明，确诊时已有骨转移表现、有多处骨转移和基线高钙血症对于发生SRE有预测价值。

　　总之，预防和治疗SREs是乳腺癌骨转移治疗的根本。由于患者之间存在个体差异性，不同患者骨转移的疾病进展速度和SRE发生风险各异。新的研究证据还不足以改变临床实践。基于现有数据，对于SRE高危患者，双膦酸盐4周1次标准给药方案仍是适合的治疗选择；只有病情稳定、进展缓慢的低危SRE患者，可适当延长给药间隔。至于SRE高危因素的界定，还有待更多实验数据验证。