耐药性HER2阳性乳腺癌新疗法

　　耐药性是癌症研究领域的一个重大问题。即使一种治疗方法最开始时起作用，肿瘤总是能找到方法规避治疗。

　　2016年第3卷第1期《分子与细胞肿瘤学》正式发表北卡罗来纳大学医学院莱恩伯格综合癌症中心药理学家的研究报道：靶向BET布罗莫结构域对拉帕替尼自适应旁路反应的表观遗传抑制作用。

　　该研究使用HER2阳性乳腺癌亚型的人类细胞株，详细阐述了耐药性出现的惊人方式，以及如何在它发生之前打败它，为HER2阳性乳腺癌新联合疗法的开发，提供了一个实验证据。该联合疗法包括美国FDA批准的药物拉帕替尼，和一种新的实验性药物称为BET布罗莫结构域抑制剂，它通过干扰特定基因的表达而起作用。该研究首次发现BET布罗莫结构域抑制剂可以防止乳腺癌细胞耐药性的出现（如拉帕替尼）。

　　该研究是利用HER2阳性乳腺癌的人类细胞株（而不是患者）完成的，但结果是惊人的。目前，联合疗法正在不同的乳腺癌小鼠模型中进行测试。该研究的目标是研制一种新疗法，可以帮助肿瘤医生制定出更持久的乳腺癌治疗措施。

　　HER2阳性亚型占所有乳腺癌诊断的15%到20%。只有约三分之一的患者对标准治疗反应良好。但即使最初有反应的患者，最终也会产生耐药性。这是激酶（可促进肿瘤生长的特定蛋白）靶向药物的普遍问题。激酶对细胞活动是必不可少的，如运动、分裂和发信号到其他蛋白以促进细胞的存活和生长。在这种乳腺癌亚型中，HER2是参与这些肿瘤生长的主要激酶。当用一种类似拉帕替尼的药物阻断它时，癌细胞有办法利用其他激酶绕过路障。

　　该研究使用以前开发的一种技术进行实验，以确定一组给定细胞的总体激酶活性。当用HER2抑制剂拉帕替尼治疗时，能够看到HER2阳性肿瘤细胞发生了什么事。正如预期的那样，每个细胞株都对药物产生了耐药性。但是，令人惊讶的是，每一个细胞株抵抗药物的方式有所不同。不只是一种或两种激酶被激活来击败拉帕替尼。许多激酶都有反应。它们并不是细胞株间的相同激酶。但它们做了同样的事情：它们确保癌细胞的存活和成长。这是非常惊人的。该研究发现许多不同激酶的这种大幅上调，可以重新激活主要HER2信号通路或完全避开它。事实上，当该研究用拉帕替尼处理细胞时，发现近20%细胞的全基因表达谱是失调的。失调的基因可导致蛋白质数量异常。这些蛋白质——激酶，可引发抗癌药的耐药性。该研究有力地表明，HER2阳性癌细胞有许多不同的方式，来弥补HER2蛋白的最初堵塞。因此，靶向所有这些特定的激酶将是非常困难的。

　　因为毒性问题，不能抑制所有这些可能帮助癌细胞抵消HER2抑制剂的激酶。尝试使用的药物越多，对患者的毒性就越大，患者能容忍的剂量就越低，这是一个关键信息。但最主要的信息是，该研究用一种不同的药物，阻断整个庞大的激酶反应，在它曾经发生之前。为此，该研究使用了一种BET布罗莫结构域抑制剂。这是一类新药，可靶向参与基因转录的蛋白质；这是在酶生产的第一步，例如激酶。

　　该研究测试了几种BET布罗莫结构域抑制剂，其中包括目前处于临床试验的血液肿瘤和特定类型白血病治疗药物，在实验过程中发现BET布罗莫结构域抑制剂可靶向大多数耐药性相关激酶的基因转录。通过将拉帕替尼与BET布罗莫结构域抑制剂结合，如计划的那样，HER2激酶被阻断。同时，通常跟随HER2抑制而发生的大量激酶激活，从来没有发生过。第二种药物抑制了激酶反应，该研究在它发生之前阻止它。在测试的所有五个细胞株中，没有残留癌细胞，因为联合治疗阻止了它们的生长，基本上使拉帕替尼的活性更加持久。因此，癌细胞被消灭了。

　　该研究作者目前正致力于在HER2阳性乳腺癌动物模型中重复他们的实验，这些类型的组合疗法对于预防临床耐药性将是必需的。他们也在研究BET布罗莫结构域抑制剂对其他乳腺癌亚型的影响，如三阴性乳腺癌（乳腺癌另一个亚型，治疗比较困难）。

Mol Cell Oncol. 2016;3(1):e1052182.

Epigenetic inhibition of adaptive bypass responses to lapatinib by targeting BET Bromodomains.

Stuhlmiller TJ, Miller SM, Johnson GL.

Department of Pharmacology, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC, USA.

The characterization of kinases as oncogenic drivers has led to more than 30 FDA-approved targeted kinase inhibitors for cancer treatment. Unfortunately, these therapeutics fail to have clinical durability because of adaptive responses from the kinome and transcriptome that bypass inhibition of the targeted pathway. In our recent work, we describe a method to prevent these adaptive responses at an epigenetic level, generating a durable response to kinase inhibition. 

KEYWORDS: BRD4; HER2; JQ1; Kinome reprogramming

PMID: 27308566

DOI: 10.1080/23723556.2015.1052182