骨改良药物在乳腺癌骨转移治疗中的应用进展
王如良，江泽飞
军事医学科学院附属医院
骨改良药物包括在临床上应用的双膦酸盐及2010年FDA批准上市的新药地诺单抗，是目前治疗恶性肿瘤骨转移、高钙血症及骨质疏松症的主要药物。该类药物在临床上应用广泛，种类较多，近年来在药物的应用时机、用法及毒副反应方面有一定进展和争议。本文就骨改良药物在乳腺癌骨转移治疗中的临床应用进行探讨。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，每年约140万新发病例【1】。其中高达65%～80%的乳腺癌患者会发生骨转移【2】，随之引起的骨痛、病理性骨折等骨相关事件（SREs）是乳腺癌骨转移患者常见的并发症，严重影响其生活质量。作为治疗肿瘤骨转移的基本方法之一，双膦酸盐一直占有重要的地位。为了便于以后区别于其他新型药物（如破骨细胞抑制剂），2011年2月22日美国临床肿瘤学会（ASCO）将2003年骨转移治疗指南中的双膦酸盐类药物和地诺单抗均改称为“骨改良药物”，推荐用于晚期肿瘤骨转移患者的治疗。
1 骨改良药物的概述
1.1 骨改良药物的结构及作用机理
骨改良药物中双膦酸盐类属于焦磷酸盐类似物，其连接两个磷酸基团的氧原子被碳原子取代，形成P-C-P结构（BPS特性结构）。1968年由Fleish【3】首次在医学期刊上报道，并于1977年正式上市的依替膦酸钠，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高血钙症及Paget's病。双膦酸盐治疗骨转移的作用机理主要包括以下几个方面：（1）抑制磷酸盐结晶体形成，减缓磷酸钙溶解；（2）抑制破骨细胞的活性及成熟，诱导破骨细胞凋亡【4】；（3）抑制破骨细胞对骨的重吸收；（4）阻断多种原因所致的骨吸收增加如卵巢切除【5】及肿瘤细胞分泌的各种活性物质所导致的骨破坏【6】；（5）抑制肿瘤细胞对骨的粘附、侵袭、增殖，增加细胞毒性药物的作用，具有抗肿瘤作用及免疫调节作用【7】。地诺单抗是一种特异性靶向核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的完全人源化单克隆抗体（IgG2单抗），阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度【8】。
1.2 骨改良药物中双膦酸盐类的发展历程
临床上根据其上市时间或作用的强度，通常将骨改良药物分为3代。第1代骨改良药物侧链较短，且不含氮，如依替膦酸钠。第2代骨改良药物为帕米膦酸二钠，因其侧链上加入氨基而使活性明显增强，且用药周期为2～3周1次。第3代骨改良药物的结构特点是延长了侧链的长度，加入饱和羟链（如伊班膦酸钠）或加入了环状结构（如唑来膦酸），药物活性进一步增强。但应当指出是骨改良药物强度的差异基于动物实验中得出的，在临床应用中，这些差异可能不大。
2 骨改良药物在乳腺癌骨转移中的应用进展
2.1 自第1代到第2代双膦酸盐类药物的应用进展
第1代骨改良药物代表药物为氯屈膦酸钠（CLO），于1986年上市。Tubiana等【9】对137例晚期乳腺癌合并骨转移患者进行随机对照研究，两组均接受化疗，观察组69例服用氯膦酸盐，对照组68例接受安慰剂治疗。用药后最长的观察时间为1年。结果显示：观察组的新发骨事件的中位时间为244d，显著高于对照组的180d，提示其减少新发骨事件有一定疗效。考虑到氯屈膦酸钠需要每日服药，不如帕米膦酸二钠3周1次用药方便，且疗效强度较弱，因此逐渐被帕米膦酸二钠代替。
2.2 自第2代到第3代双膦酸盐类药物的应用进展
帕米膦酸（PAM）作为第2代骨改良药物，根据4项PAM与安慰剂（n=1453）对照研究显示【10】，应用帕米膦酸二钠45～90mg/3周，患者发生第一次SRE的时间延长（12.7个月比7.0个月，P＜0.01）；SRE的发生率降低（53%比68%，P＜0.01）；骨骼病变进展时间长（8.3个月比5.6个月，P＜0.01）。在帕米膦酸与唑来膦酸对比的Ⅱ期临床试验中【11】，入组了1130例乳腺癌骨转移患者，唑来膦酸SRE率低于帕米膦酸（30%比50%，P＜0.01），显示出第3代骨改良药物的疗效优势。且第3代骨改良药物静脉滴注时间较短（唑来膦酸）和对肾脏毒性较小（伊班膦酸钠），均为优于2代骨改良药物的特点。
2.3 自第3代双膦酸盐类药物到地诺单抗的应用进展
唑来膦酸是目前广泛应用的第3代双膦酸盐类药物，一项来源于日本的临床研究【12】共入组228例晚期乳腺癌骨转移患者，随机分为唑来膦酸组（4mg/4周）及安慰剂组，均为114例，连续用药1年，主要观察终点为SRE。结果显示：唑来膦酸组SRE的发生率为61%，较安慰剂组降低31%（P=0.027）；唑来膦酸能显著延长第一次SRE的发生时间（P=0.007）；在多事件分析中，和安慰剂组对比，治疗组能降低41%的发生SRE风险（HR=0.59，P=0.019）。提示唑来膦酸能降低乳腺癌SRE发生率。
伊班膦酸钠也是第3代双膦酸盐药物，其主要特点为肾毒性较其他骨改良药物低。一项入组了466例乳腺癌骨转移患者的临床试验中【13】，治疗组接受伊班膦酸钠2mg或6mg静滴1～2h，每3～4周1次，共2年；对照组接受安慰剂。结果显示：与安慰剂组比较，6mg伊班膦酸钠组明显减少了骨相关事件的期段发生率（1.19%比1.48%，P=0.004）和新增骨事件数（2.65比3.64，P=0.03），延迟了首次发生骨相关事件的时间（50.6周比33.1周，P=0.018），并明显减轻了骨痛，而2mg伊班膦酸钠组与安慰剂组无显著性差异。试验中，6mg伊班膦酸钠组的肾脏不良事件发生率与安慰剂相似（4%比4.5%），显示出良好的耐受性。
地诺单抗是目前临床上第一个特异性靶向RANKL的抑制剂类药物，能高亲和力地和RANKL特异结合，阻断配体和受体的相互作用，抑制破骨细胞的形成、功能及存活，从而降低溶骨，增加骨密度和强度。Stopeck等【14】纳入2046例乳腺癌骨转移患者，其中地诺单抗组（1026例）每4周1次皮下注射地诺单抗＋静脉注射安慰剂，对照组（1020例）静脉注射唑来膦酸＋皮下注射安慰剂。研究显示，地诺单抗组发生首次SRE率下降23%，与对照组比较差异明显（P=0.001）；地诺单抗组SRE年发生率降低了22%（P=0.004）；两组总生存率和无进展生存率的差异均无统计学意义。在不良反应方面，地诺单抗组低钙血症发生率较高，但两组3～4级低钙血症发生率并无差异；下颌骨坏死两组均少见；唑来膦酸组的肾不良反应发生率及急性期反应（流感样症状）均高于地诺单抗组。由此可见，地诺单抗在降低SRE方面可能优于唑来膦酸，且不良反应相对较低。
2.4 骨改良药物降低乳腺癌骨转移的研究进展
体外研究显示，双膦酸盐具有抗肿瘤作用，并且已有研究ZO-FAST【15】和ABCSG-12【16】提示，使用唑来膦酸可能明显降低肿瘤骨转移发生风险，而且也可能具有潜在的预防内脏转移的作用。AZURE【17】研究结果显示使用唑来膦酸并没有给乳腺癌早期患者带来近期疗效获益，但是可以减少骨转移，改善绝经后患者的疾病结局。2015年7月23日，《柳叶刀》杂志在线发布了早期乳腺癌研究协作组（EBCTCG）的一项综合性荟萃分析【18】，研究共纳入18766例患者的数据，其中97%为双膦酸盐研究，中位随访时间为5.6年，研究表明双膦酸盐辅助治疗可降低乳腺癌复发并改善患者生存。总体上双膦酸盐辅助治疗在减少骨转移方面具有确切的效应（RR=0.83，95%CI：0.73～0.94，P=0.004）。进一步的亚组分析显示：对于11767例绝经后妇女的分析显示，双膦酸盐辅助治疗显著降低了肿瘤复发（RR=0.86，95%CI：0.78～0.94，P=0.002）、远处转移（RR=0.82，95%CI：0.74～0.92，P=0.0003）、骨转移（RR=0.72，95%CI：0.60～0.86，P=0.0002）以及病死率（RR=0.82，95%CI：0.73～0.93，P=0.002）；然而，绝经前妇女均没有明显获益，提示对于雌激素低水平的乳腺癌患者使用骨改良药物将会带来更大的临床获益。
3 骨改良药物在乳腺癌骨转移治疗中用药方法的进展
3.1 唑来膦酸小剂量治疗乳腺癌骨转移
唑来膦酸的常规用法为4mg/次，3～4周一次，目前临床上一些学者将小剂量周疗法应用于骨转移治疗的探索性研究。胡夕春等【19】应用小剂量唑来膦酸治疗60例乳腺癌骨转移患者，其中30例患者应用低剂量唑来膦酸周疗（1mg/次/周，连用4周），对照组应用常规剂量的唑来膦酸，结果发现患者的雌激素受体状态、血管内皮生长因子（VEGF）表达水平、化疗方案的线数和乳腺癌骨转移患者的预后有关，但不是预测因素。基线血清NTx表达较高者可能从每周低剂量唑来膦酸中获益更高。以上结果间接证实了低剂量周疗法的优势。
3.2 负荷剂量伊班膦酸钠治疗乳腺癌转移性骨痛
由于伊班膦酸钠的肾脏毒性较低，使其负荷剂量应用于临床成为可能。Kadri等【20】应用负荷剂量的伊班膦酸钠治疗13例乳腺癌转移性骨痛的患者，能快速镇痛并减少了止痛剂的用量，提高生活质量。江泽飞等【21】应用负荷剂量伊班膦酸钠（6mg，连用3天）二线治疗130例晚期乳腺癌骨转移并伴有中-重度骨痛，其中89例疼痛得到有效缓解，缓解率达70.6%。，中度疼痛患者的镇痛显效时间为（4.93±1.51）天，重度疼痛的起效时间（5.79±1.68）天，同时提高患者生活质量，减少镇痛药物的用量。上述研究结果均显示了负荷剂量伊班膦酸钠具有快速的止痛效果，减少了阿片类药物的应用剂量，且毒副作用也无明显增加。因此，乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2014版）中【22】，对有严重疼痛的转移性骨痛患者推荐使用伊班膦酸负荷剂量，用于快速缓解疼痛。
4 骨改良药物在乳腺癌骨转移治疗中出现的严重并发症
4.1 骨改良药物导致的肾脏功能损伤
肾毒性是静脉注射型双膦酸盐的重要不良反应之一，且其肾毒性与剂量和应用时间有明显的相关性。帕米膦酸二钠和唑来膦酸钠已证实与急性和慢性肾毒性相关【23】。相比之下，伊班膦酸钠的肾毒性则极为轻微，即使15min内快速静脉滴注或负荷剂量应用时也未出现有临床意义的肾损害【24】。对伊班膦酸钠进行了长达4年的监测，发现无论是静脉注射还是口服均没有发现任何临床相关的肾功能不全事件，血清肌酐始终保持稳定【25-26】。而新的靶向药物地诺单抗的肾毒性也较小，因此对于肾功异常的患者，可以优先考虑应用。
4.2 骨改良药物导致的下颌骨坏死
骨改良药物导致的下颌骨坏死很罕见，但却是较严重的不良反应。回顾性研究显示，下颌骨坏死累计发生率为0.8%～12%，女性较为多见【27】。其发病机制仍然不明确，考虑可能与双膦酸盐抑制血管生成有关。目前临床上认为：高剂量、疗程长、牙槽骨创伤或牙周感染以及长期应用类固醇等是颌骨坏死的高危因素，建议在接受双膦酸盐治疗前，要进行一次全面的牙科检查，应避免行口腔外科治疗【28】。
5 展望与未来
尽管骨改良药物使肿瘤骨转移的治疗有了较大进展，但开始用药的时机、最佳药物的选择，用药时间及安全性尚有争议。并且当骨转移灶或临床症状如骨痛等病情进展后，如何换用另一种作用更强的骨改良药物或用药方法，新的针对肿瘤骨转移不同靶点药物的疗效及毒副反应究竟如何，目前有需要进一步研究。因此，我们有理由开展对这部分患者进行以生活质量作为主要终点的研究，以了解骨改良药物临床应用价值。
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原文参见：临床肿瘤学杂志. 2016;21(5):458-461.