精准医学时代乳腺外科十个热点问题思考
江泽飞，李健斌
军事医学科学院附属医院
精准医疗的开展极大地影响了外科手术的理念与实践，如何在新时代背景下选择手术治疗一直受到临床医生的关注，尤其在各种治疗手段不断发展的情况下，如何摆正外科手术在多学科合作模式中的地位十分重要。我们从目前的热点问题中筛选出十大热点问题，根据最新的数据以及临床经验，提出自己的观点，希望可以解决外科医生是否手术、何时手术、何种手术的困惑。
随着治疗技术的进步和治疗手段的改善，乳腺癌的治疗已从初始的单纯手术治疗进入到手术、化疗、内分泌、靶向、免疫等多种治疗手段的时代，也进入了包括乳腺科、肿瘤科、普外科、整形科、麻醉科、病理科、影像科等明确分工、精细合作的多学科合作时代。无论患者还是临床医生，在面对乳腺癌时，都应该认真思考的“3W”问题，即是否（Whether）、何时（When）、何种（What）手术。为此，我们筛选了临床中十个热点问题，回顾相关循证医学数据，结合理念和实践，供大家思考讨论。
一、乳腺癌首诊时外科处理
问题1：乳腺癌诊断方式：切除活检还是穿刺活检？
乳腺癌作为一种全身性疾病，正确的诊断关系到后续的治疗方式的选择，目前主要通过切除活检或者穿刺以获取足够的组织标本从而进行病理诊断。切除活检操作简单，容易获得较多的组织病理，便于后续的检测，受国内尤其基层医院欢迎。但手术创伤较大，同时由于手术已将病灶切除，患者失去了选择新辅助治疗的机会，也就无法做到降期保乳或者根据新辅助治疗了解病灶对药物的敏感情况，影响患者的生存预后。穿刺活检创伤小，手术时间短，可以明确病理学诊断，组织学分级和生物学资料，有助于选择治疗方案。术前穿刺活检拥有很高的活检准确性，诊断符合率达到89%～99.6%，与开放式手术相当【1】。但穿刺活检也存在因肿物较小无法穿刺或第一条组织取出后因出现血肿等情况而发生取材困难情况，且由于只能通过取出的组织来判断肿物的整体状况，组织病理往往会被低估。
观点1：在病理诊断时应合理采用切除活检和穿刺活检技术。（1）对于恶性可疑病灶、肿物较大或计划行术前治疗时，我们主张先穿刺活检以明确病理，再决定后续的治疗。（2）对于部分考虑为良性病灶、无法穿刺的散在钙化灶或即使穿刺也无法新辅助治疗患者，可考虑开放切除的方式，这样即可明确肿物性质，也可做到切除病灶。
问题2：哪类患者不适合先手术切除？
NSABPB18和B27两项试验奠定了新辅助治疗在早期患者中的地位，使新辅助治疗可以用于以降期保乳为目的的临床实践中。但由于新辅助治疗和辅助治疗有着同样的无病生存/总生存（DFS/OS）结果，有些学者认为所有的患者都可以手术治疗后再行全身治疗，甚至认为对于肿瘤大于5cm、三阴性乳腺癌（TNBC）或HER2（HER2）阳性的患者，只要没有保乳的意愿，也应当选择手术切除。
事实上，个体化治疗模式下，以手术论英雄的年代已不复存在。由于外科手段的进步，肿物切除更不是难题，但不同治疗方式的选择会影响患者的生存预后。乳腺癌的治疗恐怕不能单纯通过是否可以手术来衡量，尤其对于TNBC或HER2阳型患者而言，如何深入了解肿瘤的生物学信息、降低患者复发风险显得更加重要【2】。对于危险度较高的患者，肿物的切除使我们失去了进一步了解肿瘤相关信息的机会，何况在治疗开始时循环系统可能就已经存在肿瘤细胞，确诊即手术的模式并不能使这类患者获益。
观点2：不同的目的应采取不同的治疗策略：对于TNBC、HER2阳性、肿块较大（≥3cm）、淋巴结阳性及年轻有保乳需求患者应更加倾向于新辅助治疗【3】，根据最终疗效决定手术时机；而对于肿瘤较小、Luminal型、腋结阴性的患者可以考虑首先选择行手术切除。
二、早期乳腺癌手术的选择
随着诊断技术的进步和公众健康意识的提升，早期乳腺癌（EBC）患者比例不断提高。及早处理好EBC患者可以避免或延缓乳腺癌的复发转移，从而降低乳腺癌死亡率。EBC患者外科手术的选择主要在于乳腺和腋窝的处理方式的变化，随着新辅助治疗及最小切除理念的普及，前哨淋巴结活检（SLNB）及保乳手术受到热捧，由此而产生的一系列问题有待临床医师的解决。
问题3：新辅助治疗后行前哨淋巴结活检是否可行？
NSABPB32【4】和ALMANAC【5】试验奠定了前哨淋巴结的地位后，腋窝淋巴结临床阴性患者在不增高风险的基础上，免除了因腋窝淋巴结清扫（ALND）带来的各种并发症。但是目前对于新辅助治疗后行前哨活检是否可行还存在一定争议。尽管新辅助治疗后行SLNB可以避免患者遭受腋窝清扫的痛苦，但由于只能判定新辅助治疗后腋窝状态，不能获得初始治疗前腋窝分期，从而一定程度上会影响制定后续的辅助治疗方案（如是否放疗、药物选择等）。同时由于淋巴结破坏、淋巴管及淋巴结的纤维组织化及淋巴结跳跃性转移等因素的干扰，SLNB可靠性受到质疑。但是有30%左右的腋结阳性患者在接受新辅助治疗之后或获得病理完全缓解，如何避免这类患者行腋清扫一直是外科医生努力的方向。SNFNAC试验【6】提出将免疫组织化学引入SLNB，并将孤立肿瘤细胞亦定义为前哨淋巴结阳性可降低假阴性率（8.4%），而Z1071的后续研究【7】发现利用超声以及增加淋巴结检出个数同样可以降低假阴性率（9.8%）。基于此，2015年圣加仑共识【8】中认为新辅助治疗后可行前哨淋巴结活检，但其假阴性率与前哨活检个数密切相关。
观点3：新辅助治疗后行前哨活检是可行的，但结合中国现状，原则上仍推荐在新辅助治疗开始前行前哨淋巴结活检，从而得到较为准确的腋窝分期。如果患者已行新辅助治疗，只推荐初始cN0患者接受SLNB。对于初始淋巴结临床阳性或降期后仍存在前哨淋巴结阳性的患者，需要进行ALND，以免低估病情。
问题4：前哨淋巴结阳性患者是否都需要腋清扫？前哨淋巴结阴性患者可以避免行腋清扫，若前哨阳性患者是否也可以避免腋清扫？
ACOSOGZ0011【9】和EORTCAMAROS【10】试验探讨了SLN宏转移情况时腋窝的处理方法。Z0011试验结果显示，前哨活检与腋清扫的局部复发率、DFS和OS差异无统计学意义（P＞0.05）；而AMAROS试验提示SLN阳性患者在接受ALND或术后放疗后，两者的5年总体生存率（92.5%比93.3%）和5年无疾病生存率（82.6%比86.9%）方面均无显著性差异，但前者的并发症更高。基于上述试验，2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）建议【11】满足Z0011条件的患者可以不行腋清扫。但对于SLN个数较少且出现转移的情况（如前哨提示1/1、1/2），在满足Z0011的条件下是否可避免ALND国内还存在较大争议。事实上，前哨淋巴结送检数目与假阴性率呈负相关【12】，为此，增加淋巴结检出数目可以一定程度上增加前哨活检的成功率。尽管前哨淋巴结个数是恒定的，经染色淋巴管寻找的淋巴结即为前哨淋巴结，但因个体的不同，临床工作中仍可看到存在分支淋巴管或因染色不充分导致部分淋巴结未染色情况发生，为此我们认为手术过程中取得蓝染淋巴结后，于附近继续寻找可疑淋巴结送检，同时利用两种以上染料，可以降低假阴性率，提高检出率。
观点4：在满足Z0011条件下（T≤5cm，行保乳手术、术后放疗、腋窝临床阴性、前哨阳性≤2个），仍是可以避免腋窝清扫，但为了保证准确性，避免二次手术，在行SLNB时尽量取得3枚以上淋巴结。若出现SLN（1/2）情况，可以根据其危险度选择合理的治疗方案【13】，如果原发肿瘤较大、分子分型为TNBC或HER2阳性、组织分级高、年轻等，建议行腋窝淋巴结清扫术，否则可考虑行术后放疗。
问题5：有保乳需求患者的手术方式：保乳还是再造？
患者对美的追求造就了保乳和再造手术的诞生，由于保乳＋放疗与乳腺全切生存率并无差异，所以生活质量成为手术方式选择的重要指标，有研究显示【14】，保乳和再造患者的自身满意度相近，而再造患者中，自体移植患者满意度明显高于假体植入，术后不放疗患者满意度高于放疗患者。这要求在手术过程中，外科医生应根据患者病情、家庭情况、后续治疗、患者意愿等综合考虑合适的治疗方式。
在2015年举行的圣安东尼奥国际乳腺癌会议（SABCS）中，来自MD安德森癌症中心的一项回顾性研究提示：对于T1-2N0-1患者，再造患者的术后并发症要明显高于保乳患者，同时再造还增加了患者的经济负担。相比于再造，保乳手术存在诸多优势，包括：手术创伤小，恢复快；手术费用低，适宜推广；术式简单，技术成熟。所以目前大多数医生和患者会优选保乳手术。
当患者乳房体积偏小时，即便患者保乳意愿强烈，也无保乳意义；同样如果患者不能按计划完成放疗或存在多发病灶或保乳阳性切缘时，这些患者可选择乳腺全切＋再造手术。乳房再造包括即刻再造和延期再造，外科医师应根据不同的目的选择术式。需要强调的是，乳房再造作为腺体切除后为保证患者生活质量而采取的医疗行为，对于一些肿物较小的患者，我们更多的会考虑采用保乳手术，为了再造而再造不会给患者带来获益，还影响正常的临床决策。
观点5：（1）有保乳需求的患者，我们认为应该首选保乳手术，对于肿瘤较大的患者，可考虑通过新辅助治疗达到降期保乳的目的。（2）对于无法保乳的患者再考虑行再造手术。再造的术式也应当在一期肿瘤切除时提前做出预测，并了解相应的并发症及可能原因，防止再造手术的失败。
问题6：新辅助治疗降期保乳时如何确保切缘阴性？
保证切缘阴性是保乳手术成功的关键因素。近年来，美国外科肿瘤学会（SSO）和美国放射肿瘤学会（ASTRO）对保乳切缘情况进行详尽的解说【15】，保乳切缘范围已从大于1cm发展到切缘无肿瘤累及（R0切除），但指南也强调了适应证不包括导管原位癌或接受新辅助化疗的患者，这类患者应根据患者的具体情况做相应的临床处理。原因在于不同的退缩模式会影响切缘的准确率，从而影响保乳手术的成功与否。有学者【16】将原发肿瘤病理退缩模式分为向心性收缩的孤立残留灶、多灶残留灶等，面对多灶残留患者，很难准确评估残余肿瘤范围，即便切缘阴性，也可能残留遗留的细胞导致同侧复发率增高。因此部分学者建议根据原发肿瘤大小进行保乳手术。
2015年圣加仑专家共识并不支持根据原发肿瘤大小进行保乳手术。临床工作中，选择新辅助治疗很大程度上是为了能够降低肿瘤负荷，从而提高保乳比例和改善美容效果。尽管降期后保乳患者具有较高的同侧乳房复发率，但其主要原因是患者初始治疗时就存在较大的风险，而非手术本身【17】。如果新辅助化疗后仍根据原肿瘤大小行保乳手术，那么新辅助降期的意义就会大打折扣。
观点6：我们推荐在新辅助治疗开始前于瘤周进行标记定位，明确肿瘤位置与大小，同时在新辅助治疗后利用影像学检查充分评估肿瘤退缩模式，严格控制新辅助后保乳手术选择标准。结合患者乳腺情况，在保证无瘤原则的前提下，向四周扩切部分腺体，确保切缘阴性。
问题7：哪些患者可以对侧乳腺预防性切除？
相比于普通乳腺癌患者对侧患癌风险不到10%来说，有家族史或存在BRCA突变患者的风险大约为12%～47%【18】。数据表明，对侧乳房预防性切除（CPM）可以减少90%左右患者对侧乳腺癌的发生率，尽管未能见到绝对生存获益，但在减轻患者对未来患癌的担忧上还是发挥了较大作用。
近期的数据发现乳腺预防性切除尤其在小于40岁患者群体中的发生率较前有了明显提升【19】，这可能与基因检测技术进步和再造技术水平提升有关，但这不意味着CPM可以广泛开展。相关文献【20】报道了乳腺癌Ⅰ或Ⅱ期且没有BRCA突变并接受了预防性切除的患者，结果发现患者术后预期的20年绝对生存获益不足1%，获益人群主要集中在年轻的ER阴性患者。所以对于不满足高危条件的患者，不应选择预防性切除，在对侧切除不能改善预后的情况下，盲目切除反而给医疗带来隐患。
观点7：（1）对于一侧已经确诊，而对侧乳腺影像学提示高度可疑的患者，在患者充分知情后结合冰冻病理情况（如不典型增生、导管内乳头状瘤病、导管原位癌等），可以预防性切除对侧乳腺。（2）而存在BRCA突变或家族史的患者，尽管某些学者认为可以行乳腺预防性切除，但考虑到国内检测技术还未普及，以及检测标准的规范还未制定，我们认为应慎重考虑预防性切除。（3）对于普通患者，我们则不推荐预防性切除乳腺，但可以通过药物预防对侧乳腺癌的发生，平时应密切复查，防止癌症复发。
三、复发转移性乳腺癌外科治疗地位的探讨
复发转移性乳腺癌（MBC）作为一个无法治愈的疾病，应该以全身治疗为主，对于需要缓解症状或避免即将发生的如皮肤溃疡、出血、真菌感染和疼痛并发症的患者，可以考虑在全身治疗后行姑息性手术。因此对于MBC患者，部分外科医师认为 45 33388 45 15289 0 0 3813 0 0:00:08 0:00:04 0:00:04 3813纯粹是肿瘤内科医师的范围，这显然违背了多学科治疗的理念。手术在MBC中仍继续发挥重要作用，外科医生放下手术刀还为时过早。
问题8：首诊Ⅳ期患者原发灶处理时机？
首诊Ⅳ期患者原发灶是否可以手术一直饱受争议。支持者和反对者意见不一，大多数实验都是回顾性研究，由于存在选择偏倚，在证据方面还不能令人信服。2013年的土耳其【21】和印度【22】发表两个前瞻性研究提供了较高水平的试验性研究证据。他们都探讨了首诊Ⅳ期患者是否行手术切除对总生存的影响，结果发现手术对患者的总生存并无影响（HR值分别为0.76和1.04）。但是土耳其研究中，化疗组纳入了更多预后较差的患者，印度的研究也仅纳入全身治疗后有效的患者，另外，两个试验都未接受抗HER2治疗，因此这两项试验的结果是否真正可以改变我们临床决策，答案是否定的。
观点8：（1）我们认为在全身治疗状况稳定下可以考虑行原发灶切除手术，在切除原发灶并不会给患者带来利益损失的情况下，我们不必否定手术在MBC中的地位，应充分评估全身病灶状态，合理选择手术时机。（2）对于一些侵袭性较强的类型（如TNBC），经4～6周期全身治疗后若肿物出现缩小，无需等到病理完全缓解（pCR）状态即可考虑手术，防止过度药物治疗。（3）由于首诊Ⅳ期患者已存在全身转移，如果这类患者有保乳需求，我们也认可在保证切缘阴性情况下行保乳手术，而后续更需要考虑全身的维持治疗。
问题9：哪些远处寡病灶可以通过切除活检确诊？早期乳腺癌可以通过切除活检方式确诊，但对于远处转移病灶是否同样可以通过此方式进行确诊？
乳腺癌好发转移部位为肝、骨、肺、脑等部位，在随访过程中，经常遇到影像学出现远处脏器寡病灶的情况，部分医生根据指南，在未获得足够病理证据情况下即根据经验开始行全身治疗。但是诸如肺的孤立病灶有时很难与原发癌或良性病灶区分开，几轮经验治疗可能处于一种无效或过度治疗阶段，同时肿瘤异质性的存在也需要我们获得足够的组织标本了解转移灶的生物学信息，因此手术活检成为这类患者优选的治疗方式。此外，数据表明【23-24】，对于部分寡病灶行手术治疗可以显著提高患者的生存率，部分患者甚至可以达到“治愈”。因此2014年国际进展期乳腺癌（ABC）共识【25】中提出对于肺或脑出现的可切除寡病灶可以考虑行手术治疗。
观点9：在随诊过程中出现的寡病灶，特别对于首次复发患者，应采取个体化治疗。对于某些特定部位的寡病灶，如肺结节，在患者能够耐受手术情况下，尤其是临床难以确诊为原发、转移或是良性疾病时，我们无需因为它是仅存的可测量病灶选择全身治疗，这样会错过手术时机。对于这类患者，可以考虑切除活检，这样既可以做到明确病理诊断，同时也可以获得足够组织标本指导后续治疗，对于早期患而言，同样可以获得较好的无病生存。
而对于其他寡病灶，我们建议穿刺活检，根据穿刺病理制定下一步全身治疗方案，保留的寡病灶可以用于动态观察治疗疗效，再选择合适的时机进行手术切除。
问题10：远处转移病灶局部处理有无意义？
鉴于目前循证医学证据发现MBC作为一种不可治愈的疾病应该选择全身治疗，手术切除很难带来生存获益，因此大多数指南都不支持对转移灶进行手术治疗。但基于循证医学的医疗行为也许不会产生错误的选择，但相信也不会带来超前的进步。当一个患者进行一定治疗后，如果能够完成手术时，我们可能不需要考虑该行为是否会改善总体生存，正如我们相当多的医疗行为都不是以改善总生存为目标，而如果手术切除一些较大的肿物，这不仅可以改善患者的生活质量，还可以获得更多肿瘤的生物学信息，便于未来的治疗方案的选择以及液体活检技术的开展，这对于精准医疗的发展大有裨益。
观点10：对于复发转移灶，全身治疗是首选，但我们也建议在适当情况下行手术治疗：对于病情稳定、预计生存期较长尤其是受体阳性内分泌治疗依赖的患者、以及转移病灶局限或影响生活质量的病灶可以积极手术治疗【26】。而一般情况较差或有严重并发症患者，必须慎重选择手术治疗。随着精准化时代的开启，外科手术理念也会随之更新。循证医学的数据已经给外科治疗带来的诸多进步，但仅基于数据的治疗缺乏个体化，同病异治的理念不仅使用于医疗下的靶向治疗，也应当适用于外科手术治疗。“早期不应急于提起刀，晚期不应过早放下刀”，“手无寸铁不行，乱刀飞舞不可”。未来的外科手术应继续基于多学科治疗模式，合理把握手术时机，选择合适的手术方式，真正帮助患者解救问题。
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原文参见：中华普外科手术学杂志. 2016;10(3):192-196.