美国癌症学会乳腺癌筛查指南解读
刘勇，杨海玉
江西省人民医院
目的：简介2015年美国癌症学会（ACS）公布的乳腺癌筛查最新指南。
方法：与2003版ACS指南相比，分析2015版ACS指南的更新要点；结合其他重要的国际乳腺癌筛查指南及中国实际情况，讨论2015版ACS指南存在的不足及可借鉴之处。
结果：2015版ACS指南主要更新要点在于推荐乳腺癌发病平均风险女性应从45岁起常规进行乳房摄影术筛查，并且不推荐临床乳腺检查作为任何年龄平均风险女性的乳腺癌筛查方法。由于中国和欧美女性乳腺质地、体积和经济情况的差异，ACS推荐的乳腺癌筛查方案并不完全适用于中国女性。
结论：在借鉴ACS指南基础上，应针对中国女性乳房生理特点及乳腺癌流行病学特征制定适用于我国的乳腺癌筛查指南。
乳腺癌是全世界最常见的女性肿瘤并且是导致女性死亡的主要原因。【1,2】。研究证实乳腺癌筛查与降低乳腺癌发病率及死亡率明显相关【3,4】。2003年，美国癌症学会（ACS）公开发表了针对平均风险女性的乳腺癌筛查指南。平均风险是指筛查对象无乳腺癌个人患病史、无可疑的或已被证实的已知与乳腺癌发病风险增高相关的基因遗传突变（如乳腺癌易感基因）或无接受胸部放射治疗的既往史。在2003年指南基础上，2015年10月，ACS委托专家对乳腺癌文献研究证据进行了系统回顾，并对乳腺癌筛查指南进行了更新和修订，其主要内容包括乳腺癌筛查起始年龄和终止年龄、筛查间隔时间以及筛查选择方法等方面【5】。本文就最新指南相关内容作一简介。
1 最新指南的推荐内容及分级
在2015年最新乳腺癌筛查指南中，ACS推荐乳腺癌发病平均风险女性应从45岁起常规进行乳房摄影术筛查（强烈推荐），45～54岁女性应每年进行1次乳房摄影术筛查（限制推荐），≥55岁女性应过渡到每2年1次筛查或仍进行每年1次筛查（限制推荐），40～44岁女性有机会应每年进行1次筛查（限制推荐）。只要生命健康良好以及预期生命达到10年或更长时间，年龄较大的女性应持续进行乳房摄影术筛查（限制推荐）。ACS不推荐临床乳腺检查（CBE）作为任何年龄平均风险女性的乳腺癌筛查方法（限制推荐）。乳腺癌筛查是一项以预防为主的健康干预措施，其适合对象是所有适龄平均风险女性。然而，研究证实接受筛查的女性绝大部分不会发生乳腺癌，进行大规模筛查似乎与减少疾病负担存在矛盾【6】。另外，乳腺癌筛查还可能带来过度诊断和过度治疗的风险【7,8】。2015年最新指南的主要目标是最大程度降低乳腺癌死亡率和减少预期寿命损失，并且使筛查带来的风险最小化。鉴于此，ACS专家在更新指南的过程中不仅注重证据质量，而且更为关注对筛查风险-利益平衡的判断。与2003年指南不同的是，ACS对其推荐方案均进行了分级，包括强烈推荐和限制推荐。对于针对某一年龄组女性的推荐方案，如果有证据支持实施该推荐方案可明确获益并超过其可能带来的潜在危害，ACS则强烈推荐该方案。与强烈推荐不同的是，限制推荐是指有证据支持实施推荐方案明确获益，但不能确保获益与潜在危害之间达到平衡。另外，专家认识到因个人价值观和偏好的不同，可能导致对筛查方案（包括筛查起始年龄、终止年龄和筛查间隔时间）的不同选择。因此，除了考虑筛查风险-利益平衡外，ACS将一些推荐方案列为限制推荐级别，允许根据个人意见做出不同的选择。
2 最新指南的更新要点及依据
2.1 筛查起始年龄
在过去几十年中，关于乳腺癌筛查起始年龄的研究一直存在争议。2003年指南推荐从40岁开始每年进行1次乳房摄影术筛查，但是目前并无直接证据支持该推荐方案。值得注意的是，以往的研究主要针对40～49岁与50～59岁女性，因而忽略了40～44岁与45～50岁女性之间的差异【9】。在此次指南更新过程中，ACS组织专家就乳腺癌疾病负担、不同年龄组筛查获益及潜在危害、个人价值观及偏好对筛查方案选择的影响等方面进行了评估，尤其是针对40～55岁女性。研究显示，45～49岁女性的5年乳腺癌绝对发病风险与50～54岁女性基本相同（分别为0.9%和1.1%），但与40～44岁女性相比明显增高（0.6%）；45～49岁女性的乳腺癌发生比例和50～54岁女性基本相同（分别为10%和12%），但与40～44岁女性相比明显增高（6%）【5】。另外，关于诊断年龄乳腺癌死亡患者比例的调查结果显示，45～49岁（10%）和50～54岁（11%）女性基本相同，但与40～44岁女性相比明显增高（7%）【5】。因此，在遵循证据的基础上，2015年ACS将平均风险女性开始乳腺癌筛查的最佳年龄由40岁更改为45岁（2015年指南更新要点见表1）。
另外，专家认为筛查对象的个人价值观及偏好对于筛查方案的选择具有重要影响。例如，一些女性可能认为乳腺癌早发现、早治疗具有临床价值，因而选择较早时间开始筛查；另外一些女性选择较晚时间开始筛查是考虑自己发生乳腺癌的风险较低。因此，ACS推荐45岁以下适龄女性可根据自己个人偏好及临床医生建议选择筛查起始时间。
2.2 筛查间隔时间
ACS专家主要依据荟萃分析、数学模型以及观察性研究等间接证据决策不同年龄组的筛查间隔时间，并重视筛查风险-利益之间的权衡。研究证实50岁之前筛查间隔时间＜24个月与乳腺癌死亡率明显降低相关，但＞24个月未见影响【10】。对于40～49岁女性，研究发现采取较短的筛查间隔时间可帮助发现更明确的肿瘤特征，但＞50岁女性未发现上述结果【11】。另外，假阳性结果在乳腺癌筛查中比较常见并且是其潜在风险因素，常可导致患者重复检查或者增加其他检测项目（如活检）。虽然每年1次的筛查间隔时间要比每2年1次更能明显降低乳腺癌死亡率，但是同时也增加了假阳性结果的发现率【12,13】。考虑到每年1次的筛查对于较年轻女性有更好获益，ACS专家推荐45～54岁女性应每年进行1次筛查，对于从40～44岁开始实施筛查的女性也应每年进行1次筛查。由于绝经后女性及年龄较大的女性每年进行1次筛查的获益相对较少，并且可能增加假阳性结果。因此，ACS建议≥55岁女性（绝大多数处于绝经后）过渡为每2年进行1次筛查，当然在有条件的情况下也可继续选择每年进行1次筛查。
2.3 筛查终止时间
研究显示，25岁以后乳腺癌发病率开始明显上升，一直持续到75～79岁【5】。另外，有研究证实75～79岁女性乳腺癌死亡率仍持续增高，并且每年约有26%的乳腺癌死亡患者年龄超过74岁【14,15】。因此，ACS建议年龄较大的女性（≥55岁）仍应继续接受乳腺癌筛查，然而，老年疾病往往与预期寿命降低相关。当年龄较大的女性处于疾病状态时，进行乳腺癌筛查并不能降低其死亡率，因为其他健康影响因素也可导致死亡。考虑到其筛查获益明显受到健康状态及预期寿命的影响，ACS进一步建议接受筛查的年龄较大的女性应保持良好健康状态且其预期寿命达到10年或更长时间。
2.4 筛查选择方法
2003年ACS建议＜40岁女性应常规进行CBE筛查，而≥40岁女性应每年进行1次CBE筛查。然而，目前缺少足够的证据支持单独进行CBE筛查或CBE联合乳房摄影术筛查对≥40岁女性有明显获益。另外，有研究显示CBE联合乳房摄影术筛查可增加假阳性结果【16,17】。考虑到采用CBE进行筛查获益较少，且具有增加假阳性结果的风险，在最新指南中ACS不再推荐CBE作为任何年龄平均风险女性的乳腺癌筛查方法。值得注意的是，ACS并不否认CBE在基础设施不全且不能实施乳房摄影术的基层医院中可发挥的潜在价值。另外，2003年指南中并未将乳房自我检查列为常规筛查方法，并且近年来也无新的研究证据支持该方案。因此，在2015年最新指南中未作修改。2010年，美国国立综合癌症网络（NCCN）也发布了相关的乳腺癌筛查和诊断临床实践指南。与ACS版指南不同的是，NCCN指南依然坚持推荐乳房自我检查，其依据是一项针对266064名女性进行的随机对照临床研究证实乳房自我检查虽不能降低乳腺癌病死率，但仍可能有助于乳腺癌的常规筛查发现【18】。我国开展的相关研究也认为，针对女性人群开展乳房自我检查教育和指导并不能提高乳腺癌患者的早期诊断率及降低乳腺癌病死率【19,20】。然而，由于我国人口众多，且在临床工作中乳腺癌患者就诊的主要原因为自我触及肿块。因此，本研究认为根据我国国情普及女性乳腺疾病知识和自我查体方法，仍具有一定的临床意义。
3 最新指南存在的不足及借鉴
最新指南是基于循证医学证据提出的推荐方案，适用于所有接受乳腺癌筛查的平均风险女性。最新指南修订所参考的证据来源于随机对照研究、观察性研究和数学模型研究等，但是所获得的研究证据与指南更新需求之间仍然存在一定差距。例如，目前大多数乳腺癌筛查研究没有提供全年龄范围的数据，也未对每一年龄组的筛查获益和潜在危害进行全面评估，因此并不能真正明确指南中应涵盖的年龄分组。也就是说，未来仍然需要更多的研究提供关于乳腺癌筛查的获益、限制及潜在危害的评估信息。另外，在最新指南中并未对筛查所带来的心理危害进行评估。虽然ACS推荐乳房摄影术作为常规筛查方法，但是由于乳房摄影术筛查存在较高比例的假阳性结果，需要进一步研究探讨假阳性结果导致的近期和远期心理危害，从而为减轻接受筛查女性的心理压力提供良好策略。
目前，我国常用的乳腺癌筛查方案依据的是中国抗癌学会乳腺癌诊治指南与规范（2013版），其推荐方案主要参照美国ACS版指南。据全国肿瘤登记中心的最新数据资料显示，我国乳腺癌发病率随年龄增加而增加，在30岁后发病率随年龄快速增加，到55岁年龄组达到高峰（90.64/10万）并持续处于较高发病水平，80岁年龄组发病率仍高达49.10/10万【21】。因此，2015年ACS最新指南关于乳腺癌筛查起始年龄和终止年龄、筛查间隔时间的修订对于制定我国乳腺癌筛查指南具有一定的借鉴意义。然而，由于中国与欧美女性乳腺质地、体积和经济情况的差异，ACS指南推荐乳房摄影术作为乳腺癌筛查的主要方法可能并不完全适用于我国女性【22】。我国女性具有乳房偏小、致密型乳腺较多等生理特点，国内研究证实高频B超对致密型乳腺肿块及钙化检出率要高于乳房X射线检查【23,24】。另外，一项针对中国女性的大样本研究显示，在＜44岁的年轻女性中，超声检查对早期乳腺癌的漏检率明显低于X射线检查（4.8%/15.8%），而在55岁以上的老年女性中X射线检查效果明显优于超声检查【25】。世界卫生组织国际癌症研究机构2015年6月公布了最新的乳腺癌筛查指南。该指南认为对乳腺X射线摄影检查阴性的致密型乳腺女性进一步使用辅助超声检查，可以增加乳腺癌检出率，但同时也会增加假阳性筛查结果。在我国超声设备广泛普及，且超声检查具有无放射性、无创伤、检查费用较低等优点，易被女性接受。因此，建议在制定我国乳腺癌筛查指南时应结合我国女性生理特点及乳腺癌流行病学特征，适当考虑增加超声检查的所占权重。
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原文参见：中华肿瘤防治杂志. 2016;23(4):275-278.